科学家在治疗阿尔茨海默病方面取得了重大进展，单克隆抗体作为一种重要手段，有望阻止病情发展并缓解症状。
阿尔茨海默病是由淀粉样蛋白和 tau 蛋白异常大量积累形成斑块所致。随着时间推移，这些纠结的结构会损害神经细胞，尤其是大脑中控制记忆的细胞。
据阿尔茨海默病协会统计，美国近 700 万人患有阿尔茨海默病。虽然 73% 的患者年龄在 75 岁及以上，但年轻的高风险成年人群体也在不断扩大，这主要是由罕见的基因突变引起的，有时这些突变会代代相传。美国华盛顿大学医学院（WashU Medicine）牵头的一项新试验正在研究一种单克隆抗体，有望在阿尔茨海默病发病前几十年就阻止其发展。
1.单克隆抗体 remternetug 能否预防阿尔茨海默病？
单克隆抗体是一种能与体内特定靶点结合的蛋白质。在治疗阿尔茨海默病时，其靶点是大脑中的淀粉样 β 蛋白聚集体。通常，单克隆抗体与这些聚集体结合后，会触发大脑中的免疫细胞（小胶质细胞）清除这些有害蛋白质，从而减缓认知能力下降。
华盛顿大学医学院与制药巨头礼来公司密切合作，正在评估单克隆抗体 remternetug 预防阿尔茨海默病的效果。它旨在清除大脑中的淀粉样 β 蛋白，甚至阻止其积累。研究人员希望，在疾病早期，人们还未出现症状时，通过清除低水平的淀粉样 β 蛋白斑块或阻止其积累，能在最早阶段阻断疾病发展，让人们免于出现症状。
“在过去几年里，我们在阿尔茨海默病治疗方面取得了巨大进展。” 该试验的首席研究员、神经病学教授埃里克・麦克戴德在上周的新闻发布会上表示，“两种针对淀粉样蛋白的药物已被证明可以减缓疾病症状，目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗因阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆患者。这有力地支持了我们的假设，即在淀粉样 β 蛋白斑块出现的最早阶段，症状出现之前进行干预，有可能从一开始就预防症状的出现。”
这项研究正在招募年龄在 18 至 25 岁之间、大脑中蛋白质水平几乎没有阿尔茨海默病相关变化的人，也就是在预计痴呆症状出现之前。目前，该试验仅限于有基因突变、有患阿尔茨海默病风险的人，但研究人员希望该研究结果能为未来治疗各种形式的阿尔茨海默病提供参考。
该试验已投入超过 1.3 亿美元，资金来自美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家老龄化研究所（NIA）、阿尔茨海默病协会和 GHR 基金会的资助。
“这是一种开创性的方法。”GHR 基金会的首席运营官弗雷德・米勒表示，“我们首次致力于在阿尔茨海默病病理形成之前就预防其积累。这项研究将为我们如何为这些家庭，以及预计到 2050 年美国近 1300 万阿尔茨海默病患者和全球无数患者预防该病提供思路。”
2.单克隆抗体：获批用于治疗阿尔茨海默病，但仍存在问题
虽然 remternetug 的研究进展是一项重大突破，但单克隆抗体在治疗阿尔茨海默病的道路上并非一帆风顺。第一种在人体中测试治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体是 bapineuzumab，它是从小鼠体内发现的抗淀粉样 β 抗体的人源化变体。为解决无法穿过血脑屏障（BBB）的问题，研究人员采用高剂量静脉注射，但这反而导致血脑屏障破裂和液体积聚（称为血管源性水肿），最终该药物于 2012 年宣告失败。
不过，这并未阻止其他单克隆抗体进入临床试验。然而，尽管这些药物能有效减少淀粉样斑块，但仍无法减缓患者认知能力的下降，挫折不断。
第一种获批用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体也饱受争议。2021 年，FDA 批准了渤健（Biogen）的 aducanumab（商品名 Aduhelm），但去年该药物就停产了。有报道称，该药物的审批 “存在诸多违规之处”，尤其是它仅基于一项研究就获得批准。此外，脑肿胀和出血等安全风险令人担忧，而且其最初每年 5.6 万美元的价格让保险公司和患者都难以接受。
因此，渤健及其合作伙伴日本制药公司卫材（Eisai）决定将资源重新集中在另一种单克隆抗体 Leqembi 上。2023 年，Leqembi 获得 FDA 批准。Leqembi 是一种人源化免疫球蛋白 γ1（IgG1）单克隆抗体，通过清除大脑中的淀粉样 β 蛋白发挥作用。
它的获批基于 3 期试验数据，Leqembi 达到了主要终点和所有关键次要终点。与安慰剂相比，使用该药物治疗 18 个月后，患者认知能力下降幅度降低了 27%。此外，用于衡量患者独立生活能力的次要终点 —— 轻度认知障碍日常生活活动合作研究量表（ADCS MCI-ADL），经阿尔茨海默病患者护理人员评估，显示出 37% 的显著益处。
除了渤健的药物，制药巨头礼来公司的 Kisunla（donanemab）去年 7 月也获得了 FDA 批准。在 18 个月的试验中，与安慰剂相比，它使患者认知能力下降幅度最多减缓 35%，比 Leqembi 略高，同时将患者疾病进展风险降低了 39%。和 Leqembi 一样，它也是一种 IgG1 单克隆抗体，通过清除大脑中的淀粉样 β 蛋白斑块发挥作用。
3.临床中用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体
生物技术公司认为他们能取得更好的成果。罗氏（Roche）的临床候选药物 trontinemab 虽然也是单克隆抗体，但作用机制与 Leqembi 和 Kisunla 略有不同。它在通过血脑屏障方面更具优势，意味着较低剂量即可达到效果，这一点优于已获批的阿尔茨海默病单克隆抗体。它是借助罗氏的 Brain Shuttle 技术开发的，该技术通过连接一个 Fab 片段（抗体中含有抗原结合位点的部分），与附着在 IgG1 抗体效应域上的人转铁蛋白受体结合。
在患者中检测到的脑肿胀和出血病例较少，这表明它在减轻副作用和治疗阿尔茨海默病方面可能更具潜力。最新试验显示，在 12 至 28 周后，两个较高剂量组（1.8mg/kg 和 3.6mg/kg）使用该候选药物后，淀粉样蛋白斑块迅速且大量地被清除。然而，一名患者的死亡引发了试验方案的改变。一名 78 岁的患者因脑出血去世，现在，患有浅表性铁沉积症（一种会导致脑出血的罕见疾病）的参与者已被排除在试验之外。
“利用主动转运机制使这些药物穿过血脑屏障，将极大地加快淀粉样蛋白的清除速度，同样重要的是，能真正降低淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的发生率。” 神经科顾问凯瑟琳・穆默里在去年 11 月于西班牙举行的阿尔茨海默病临床试验会议上表示，她还补充说 trontinemab 的进展 “非常令人兴奋”。
与此同时，美国 Acumen Pharmaceuticals 公司的 sabirnetug 正在进行 2 期试验，目前正在招募患者。它是第一种在临床上证明能靶向淀粉样 β 寡聚体（具有毒性的淀粉样 β 蛋白簇）的人源化单克隆抗体。该候选药物成功降低了大脑中脑脊液（CSF）生物标志物的水平，脑脊液生物标志物可通过检测其中蛋白质水平的变化来帮助诊断阿尔茨海默病。
4.克服安全问题
当前的试验不仅致力于提高单克隆抗体的疗效，改善其安全性也至关重要。如前所述，这类药物因其带来的健康风险而备受批评。美国家庭医生学会的一项分析表明，单克隆抗体治疗阿尔茨海默病的风险可能大于益处，其中最严重的风险是淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。在试验中还观察到了一些出血情况，如脑微出血和含铁血黄素沉着症。优化剂量是提高这些药物安全性的一种方法。
目前，Leqembi 的推荐剂量是 10mg/kg，但像 trontinemab 这样更容易穿过血脑屏障的新型单克隆抗体，或许能改变给药剂量，将副作用降至最低。
另一个需要注意的因素是患者的其他基础疾病。因此，根据风险因素仔细筛选患者十分重要。例如，trontinemab 试验排除了患有浅表性铁沉积症的参与者，有助于避免易出血患者出现并发症。
但《神经病学》杂志发表的一项研究显示，这使得只有一小部分早期疾病患者有资格接受单克隆抗体药物治疗。
“虽然这些新的阿尔茨海默病疗法有望减缓许多患者的病情发展，但事实是这些药物仅在患有最早期疾病的人群中进行过研究。” 该研究的作者、美国神经病学学会成员玛丽亚・瓦西拉基在 2023 年的新闻发布会上表示，“导致 FDA 加速批准这些疗法的临床试验的纳入和排除标准，是决定患者是否适合接受这些药物治疗的依据。我们的研究估计，只有一小部分因阿尔茨海默病导致早期认知障碍的老年人可能有资格接受针对大脑淀粉样 β 蛋白的单克隆抗体治疗。”
也许像 trontinemab 这样的候选药物能改变现状，因为它已被证明更容易穿过血脑屏障，较低的剂量可能会让更多患者参与药物试验。此外，如果能借助 remternetug 等药物将疾病扼杀在萌芽状态，未来受阿尔茨海默病影响的人数可能会减少，治疗也可以更多地集中在晚期阿尔茨海默病上，而这一领域目前在治疗方面进展甚微。
原文参考：Monoclonal antibodies: A potential game-changer for Alzheimer’s
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