基石药业，曾经起高楼宴宾客，最顶级的团队、最知名的资本、最亮眼的管线，造就了史上最快IPO、产品最快NDA；也曾一度危楼高耸，裁员、关厂、卖管线、转让权益，风雨摇摆。从增收减亏，再到扭亏为盈，经历过一轮世事无常的基石药业，迈出了Biotech最关键的一步。惊喜的是，基石药业这两年来前瞻性的全球化布局，已开始显现出威力。
一、潜在Best-in-class
2月19日，石药集团将ROR1 ADC新药SYS6005在美国、欧盟等国家的开发和商业化权益License-out给Radiance Biopharma，获得首付款1500万美元，预计将获得1.5亿美元开发和监管里程碑金额、10.75亿美元销售里程碑金额，以及一定比例的销售分成，总交易金额高达12.4亿美元。这一BD交易并未对石药集团造成较大波动，却为基石药业带来了超30%的市值提升，着实令人诧异。但如果深究起来，事出有因。就在刚刚过去的2024年年底，默沙东首次公布了其ROR1 ADC药物Zilovertamab vedotin的II期waveLINE-007研究结果。数据显示，在Zilovertamab vedotin剂量为1.75mg/kg的联合治疗组中，患者的完全缓解率（CR）达到了100%，2.0mg/kg剂量组的CR为93.3%，2.25mg/kg剂量组的CR为83%，治疗结束时总体缓解率为94.4%。这一数据立刻引爆了市场对ROR1 ADC的关注。ROR1是一种胚胎发育相关受体，在多种实体瘤（如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）和血液肿瘤（如套细胞淋巴瘤、DLBCL）中广泛高表达，而在正常组织中几乎不表达。这种肿瘤特异性表达模式使其成为ADC开发的理想靶点，可有效降低对正常组织的毒性。ROR1 ADC通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的ROR1受体，形成抗体-抗原复合物。复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞内，连接子在溶酶体中被切割，释放细胞毒性载荷。释放的细胞毒性载荷（如MMAE或PBD）能够干扰肿瘤细胞的微管蛋白聚合或DNA复制，导致肿瘤细胞凋亡。ROR1 ADC通过抑制ROR1介导的信号通路（如Wnt5a/ROR1通路），进一步阻断肿瘤细胞的增殖、迁移和生存信号，增强抗肿瘤效果。
ROR1的结构与功能
来源：博康生物官网
而基石药业正好拥有一款ROR1 ADC。
这款代号为CS5001的ROR1 ADC是基石药业从韩国生物药企LegoChem Biosciences以1000万美元的首付款、最高3.535亿美元的里程碑付款拿下的，比默沙东收购VelosBio获得Zilovertamab vedotin和勃林格殷格翰收购NBE-Therapeutics获得NBE-002都要来得早。且从临床数据上看，CS5001也是十分出色。同样在去年ASH大会上，基石药业展示了CS5001临床I期数据，在所有剂量水平观察到的总体ORR为48.4%；在125μg/kg剂量组的13例可评估患者中，ORR更是达到了76.9%。霍奇金淋巴瘤适应症方面，从起效剂量DL5（50μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的10例可评估患者中，ORR达60.0%；非霍奇金淋巴瘤适应症方面，从起效剂量DL7（100μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的16例可评估患者中，ORR达56.3%；在DL8（125μg/kg）的10例可评估患者中的ORR达到了70.0%。从进度上看，CS5001仅次于默沙东的Zilovertamab vedotin，位列全球第二梯队。当然，仅靠一款还在早期阶段的ADC就能带来估值的飞跃，显然不太可能。基石药业最近“凶猛”的表现，还是各方面综合发展到一定阶段合力的结果。从基本面看，基石药业已经进入2.0阶段。
二、目标是星辰大海
国内的环境在集采的压力和各类ME-TOO的内卷下，想象力空间被极度压缩，只有“出海”才是方向。于是我们看到，即使不断碰壁，国内的Biotech依然飞蛾扑火般地选择艰难的国际化路线。百济神州的替雷利珠单抗和信达生物的信迪利单抗都曾被美国FDA拒绝过，导致一时间国内众多PD-1/L1药企固步不敢上前。直到2023年10月，君实生物的特瑞普利单抗终于获准上市，成为第一个被FDA批准上市的国产PD-1，适应证是晚期鼻咽癌。随后，替雷利珠单抗也以小适应症上市。对基石药业来说，虽然其PD-L1舒格利单抗的“出海”来得晚了一些，但一出海便是大适应症。2024年7月，基石药业舒格利单抗在欧盟获批，成为全球首个在欧洲上市的、联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的PD-L1。基石药业也成为首家将国产PD-L1推向国际市场的国内Biotech。此后，基石药业不断进击，于2024年5月与Ewopharma达成舒格利单抗在中东欧地区的商业化战略合作，11月与Pharmalink在中东和非洲地区达成战略合作，于2025年1月与SteinCares在拉丁美洲地区达成战略合作。此外，基石药业正推动西欧、东南亚及加拿大等地区的国际合作洽谈，并积极推进舒格利单抗其他适应症的注册上市进程。
来源：基石药业官微
在国内，舒格利单抗已获批五项适应症，包括联合化疗一线治疗转移性鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者；治疗同步或序贯放化疗后的III期非小细胞肺癌患者；治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤患者；联合氟尿嘧啶类和铂类化疗药物一线治疗不可切除的局部晚期复发或转移性食管鳞癌患者；联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于表达PD-L1的不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。虽然适应症数量不多，但胜在完成了高发肿瘤治疗的“大满贯”成就。由于前期基石药业经营上遇到了一些挫折，在国内的商业化上，其做了一个保守的选择，即把已获批上市的药品商业化权益外包。其中，将艾伏尼布在大中华区、新加坡的独家权益回售给原研方施维雅；将舒格利单抗在中国的开发及商业化权益授权给辉瑞；将普拉替尼在中国大陆的独家商业化推广权授予艾力斯，将阿伐替尼在中国大陆的商业化权益授予恒瑞医药。这是在困境中的无奈之举，但基石药业努力通过积极推进普拉替尼和阿伐替尼的地产化生产，有望能够降低70%左右的生产成本。根据2024年半年报显示，基石药业各项支出费用均得到改善，销售费用同比减少51.9%至0.63亿元，研发费用也从1.87亿元急剧缩减至0.66亿元，仍存有现金6.79亿元，总体盈利1600万元。有了正向现金流，才能产生继续创新的勇气。
三、布局未来
要说2024年下半年什么赛道最火，双抗必定当仁不让，尤其是TCE双抗。2024年8月，嘉和生物授出GB261（CD20xCD3双抗）、同润生物授出CN201（CD3xCD19双抗）；9月，岸迈生物授出EMB-06（BCMA×CD3双抗）；10月，恩沐生物授出（CD3xCD19xCD20三抗）；11月，维立志博授出（CD19xBCMAxCD3三抗）、康诺亚授出CM336（BCMAxCD3）等等。从这些License-out我们也看到，多抗乘着双抗的热风，也开始红火起来。基石药业敏锐地把握到了热点的流动，提前做了布局。在其热门管线中，除了上文所述的ROR1 ADC之外，还有一款三抗CS2009颇受关注。CS2009是一款靶向PD-1、CTLA-4及VEGFA的三特异性抗体分子，该产品具备差异化的分子设计，结合了3个经临床验证的靶点，能够重新启动接近耗竭状态的肿瘤浸润T细胞，并具备与原抗VEGFA抗体相当的VEGFA中和能力。其疾病覆盖范围广泛，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝细胞癌、胃癌等。目前，CS2009正处于IND申请准备阶段，预计于2025年初正式进入首次人体研究。
基石药业早期研发管线
来源：半年报
从趋势来看，在双抗大单品出现以后，三抗的研发也开始涌现。三抗与单抗、双抗相比，有更多的特异性靶点的覆盖，临床前的数据显示，三抗有优于双抗或双抗联合疗法的潜力。截至目前，全球暂无三特异性抗体获批上市，但包括诺华、默沙东、赛诺菲、辉瑞、BMS、艾伯维、强生等MNC均通过自研或者合作交易的方式布局多款产品；国内除基石药业外，还有包括泽璟制药、三生制药、嘉和生物、华东医药、百利药业、普米斯生物、博锐生物、惠和生物等，均有产品进入临床。此外，基石药业还布局了多款XDC管线，除了CS5001以外，还包括EGFR/HER3靶向ADC（CS5007）、SSTR2靶向ADC（CS5005）、SSTR2靶向RDC（CS5005-R）、ITGB4靶向ADC（CS5006）、B7H3/PD-L1靶向ADC（EX012）。
结语
总体看来，基石药业在经历了困境之后，研发管线不可避免地面临断层。相较于同时期登陆资本市场的Biotech，显然已经落后一截。但亡羊补牢犹未晚也，自2022年，杨建新博士勇担重任后，基石药业的每一步都在向上，一靠“降本”，二靠“开源”，用两年时间成功“回血”，以全新的面貌呈现在行业面前。不看其他，这就已经是巨大的胜利。有了这样坚韧的品质，相信基石药业在愈加复杂的创新药研发局面下，依然能够屹立不倒。后续发展如何，药渡还将持续关注。
参考资料
1. 基石药业官网、公告、年报等
2.《基石药业做错了什么？》，深蓝观，2022-12-1
3.《隐藏的头号ADC，不装了》，新康界，2024-12-13
4.《基石药业：“同类首 创”靶向PD-1/CTLA-4/VEGFA三抗亮相2024 SITC，首次披露研究数据！》，凯莱英药闻，2024-11-11
5.《业绩“狂飙”的基石药业，差异化、大满贯与出海，百亿可期》，招财小黄鸭，2025-2-7
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