https://www.cphi.cn 2018-06-07 09:36 来源：CPhI制药在线 作者：zhulikou431
中药产品是中国民族瑰宝之一，也是目前中国官方认可的治疗药物三大分类之一的药物。在世界很多地方，中药也被某些药政当局所承认。欧盟对于中药产品的认可程度比较高，需要提醒的是，欧盟官方不太认可中药中的动物药和矿物药，而是主要认可植物药。笔者对欧盟草药产品问答进行翻译，希望可以为中国中药管理提供更多有益借鉴。
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问题1：草药茶中辅料的数量/百分比是否有限制?
答复：中草药产品中辅料的使用根据指令2001/83/EC。
辅料方面的指南包括:
-委员会指南"人用医药产品标签和包装说明书中的辅料"
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003412.pdf
"药品上市申请文件中辅料的指南"
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003382.pdf
"抗氧化剂和抗菌防腐剂在医药产品中的应用指南"
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003408.pdf
制药法规没有提供传统草药产品中辅料使用的细节，因为药品的质量与传统的使用无关。法规对草药茶中辅料的数量/百分比没有任何限制。
但是，HMPC的科学观点如下:
-通常草药茶中使用的辅料不超过3个(超过3个意味着在质量测试方面存在技术障碍)，而辅料不应占总重量的30%以上。
--如果市场授权持有者/传统使用注册持有者可以控制产品的质量，并且由市场授权持有者/传统使用注册持有者对超过三种辅料的需要给出适当理由，那么草药茶中超过3种辅料或辅料超过30%的总重量从公共卫生的角度就不会引起担忧,。
问题2：含有樟脑、左旋薄荷醇、1,8-桉树脑、百里香酚或芸香苷活性物质的药用产品是否可以作为传统应用注册？
答复：传统的草药产品只含有中药材和/或中草药制剂作为有效成分。有辅助作用的维生素和矿物质可以存在。根据指令2001/83/EC，中草药制剂是通过提取、蒸馏、表达、分馏、纯化、浓缩或发酵等方法处理获得的。
欧盟委员会澄清后，很明显，本指令第一条中提到的可能的处理方法列表并非详尽无遗，而且没有定义纯化的程度或浓度水平的限定值。
左旋樟脑、左旋薄荷醇、1,8-桉树脑、百里香酚和芸香苷在欧盟有很长的药用传统，在中草药产品中经常与中药材/中草药制剂结合使用。考虑到这些成分的长期使用以及还与中药材和/或中草药制剂结合，HMPC认为只要它们是草药来源的，其质量符合欧洲药典的相应的专著（在适当的情况下），而且产品本身满足2001/83/EC指令中规定的传统草药产品的所有要求，那么这些化合物符合传统用途注册的要求。SmPC中特定成分的声明应遵循欧洲药典各个专著的标题，或者其他国家药典（欧洲药典不存在时），或遵循其他常规命名的参考文献。
目前，合成来源的物质作为传统草药产品的活性成分仍然是不可接受的。
问题3：含有蜂胶的药品是否符合传统应用注册的条件?
答复：MPC认为蜂胶不符合指令2001/83/EC规定的中草药材或中草药制剂的法律定义。文献将蜂胶归类为动物来源的一种天然物质。由于蜜蜂在采集过程的行为，因此不可能按照立法的要求将其精确地定义为植物部分和植物学二项式的名称。
此外，目前还不清楚蜜蜂收集的物质是如何被改变的。因此，含有蜂胶的产品不符合传统使用注册的条件。应注意将传统使用注册程序的范围扩大到"除草药外，具有安全使用的悠久传统，包括"动物、矿物或金属来源的物质和微生物"（如蜂蜜、蜂王浆、蜂胶、鱼油、矿物质、微生物和其他物质）。请参阅"欧盟委员会与欧洲议会关于报告的沟通"，该报告根据指令2001/83/EC第2a章的规定所获得的经验，并根据指令2004/24/EC修订，是关于适用于传统草药产品的具体规定。
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM:2008:0584:FIN:en:PDF
问题4：简化注册传统中草药产品中维生素和矿物质的剂量是多少?
答复：指令2001/83 / EC第16a(2)条指出,"尽管有第1(30)的规定，中草药产品中存在的维生素和矿物质，其安全有确凿的证据，只要维生素或矿物质的作用对中药活性成分是辅助的，就不得阻止产品进行注册[…] "
药物立法对维生素和矿物质的剂量没有任何限制。
然而，HMPC的科学观点是，考虑到典型的传统中药材/中草药制剂的药效学特征，与目前接受的每日建议摄取量值(RDA)相对应的维生素/矿物质的剂量被认为是适当的，除非加以论证。超过欧盟其他科学委员会规定的安全限度的维生素/矿物质的剂量，对于传统的草药产品来说是不可接受的---来自《关于中药材/中草药制剂的固定组合的临床评估指南》。
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003645.pdf
成员国的国家主管当局根据具体情况，对成员国的国家传统使用注册程序的资格作出决定。因此，申请人应与有关当局联系进行提交前对话，对话过程中，维生素和矿物质的剂量问题可以得以解决。
问题5：中草药产品的标签或说明书上提到"有机农业"是否可接受？
答复：指令2001/83 / EC第62条规定：外包装和说明书可以包含符号或象形图，用于澄清第54和59（1）中提到的某些信息以及与产品特性相适应的其他对患者有用的信息，促销性质的任何元素除外。
考虑到2000年3月药事委员会对这一问题所采取的立场，HMPC认为"认证标志"，如"犹太教"和"清真"或"有机农业"标志是不可接受的，因为不认为它们是"健康信息"另外由于在包装上增加附加物品的风险需要对第62条的规定进行限制性解释。
然而，在某些成员国中，某些表达，包括符号和象形图已经成为表达某些信息的基础。这些项目在欧盟委员会《人用药品包装信息指南》附件中有概述，并应出现在所谓的"蓝盒子"中。
如需进一步资料，请参考欧盟委员会的指南。
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/bluebox_02_2008_en.pdf
问题6：根据指令2001/83/EC号第16a条的规定，印度阿育吠陀制剂申请时需要什么类型的安全数据?
答复：指令2001/83/EC第16c(1)(d)条规定，"安全数据的书目审查与专家报告，以及如果主管当局有要求，应根据附加的要求，提供评估药品安全所必需的数据"。
该立法不包括任何关于阿育吠陀医药产品的具体规定。阿育吠陀医药产品必须遵守与任何传统草药产品相同的要求。
应注意对几种传统医学形式的陈述，包括阿育吠陀，注意事项在"欧盟委员会与欧洲议会关于报告的沟通"中，该报告根据指令2001/83/EC第2a章的规定所获得的经验，并根据指令2004/24/EC修订，是关于适用于传统草药产品的具体规定。
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM:2008:0584:FIN:en:PDF
问题7：如何将我的产品与欧盟草药专著联系起来，其中的中草药制剂列于专著中，并有"已确立的医学用途"适应症?
答复：在欧盟草药专论中提到的"已确立的医学用途"，草药制剂的具体成分将被阐明。所列的特定中草药制剂在已发表的临床研究中证实是有效的。因此，申请人需要证明所提议的产品含有一种与在专著中所列的制剂类似的中草药制剂。为了证明可比较性，申请人需要解决以下问题:
-与目标产品有等效强度和剂量*。
-相同或类似的给药途径。
-同样的植物物种
-相同的植物部分
-同样的萃取溶剂具有相同的浓度。
-相同或类似的DER**。
-相同的物理状态
注1：*这里目标产品其草药成分是一种标准制剂，或者是对活性标记物的量化，因此在证明产品"等效强度"的时候应该考虑到这一点。应该考虑到在SPC中草药产品/中草药传统产品中药材和中草药制剂的申报指南（EMEA/HMPC/CHMP/CVMP/287539/2005）.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003272.pdf
注2：**对于DER，可能会有一定的灵活性，因为通常公开的文献不包括DER的全部细节。
在可能的情况下，将所提议的产品与参考文献中引用的产品进行比较将是重要的证据。
虽然生物等效性的概念可能认为适用于某些草药产品，但CHMP指南中概述的一般原则并不适用于大多数草药产品，因为活性成分通常不象化学实体那样有明确的定义。然而，对于草药制剂，发挥疗效的成分已知的情况下，将生物等效性原则应用于基于实例的指导原则是可行的(CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr** 生物等效性研究指南)。在这种情况下，生物等效性的概念是可用的。
根据产品，其他生物制药方面也可能需要考虑。例如，对于固体口服剂型，溶解度和溶解特性的比较可能是合适的，特别是在存在具有已知治疗活性或活性标志物的活性成分的情况下。
对于局部作用的产品，应根据具体情况考虑现有的指导方针(CPMP/EWP/239/95对包含已知成分的局部作用产品的临床要求)。
对于含有类似于专著中所述的草药制剂的产品，可比性可能需要桥接研究来解决与非临床毒理学和临床安全性/功效有关的问题。如果相似性不能令人满意地证明，可能需要完整的非临床和临床数据包。
问题8：如何将我的产品与欧盟草药专著联系起来，其中的中草药制剂列于专著中，并有"传统药用"适应症?
答复：在欧盟草药专论中提到的"传统药用"，将标明具体制剂的特定剂量。特定的草药制剂已列入专著，因为它们已被证明符合标准并有文献记载的传统用途。
申请人需要证明所提议的产品含有一种草药制剂，该制剂与专著中列出的制剂相对应。
当某一申请中涉及一种未在专著中提到的草药制剂时，在某些条件下仍可参考专著。考虑到该产品不是基于已证实的疗效，而是基于传统药用，所以在选择制剂时更大的灵活性是可以接受的。例如，如果某一专著中列出了一系列的酒精提取物，例如，西番莲25%，45%，70%，那么提及的产品基于任何25～70%范围内的提取物是可以接受的。同样，许多传统提取物的DERS往往没有充分的记录，因此可以采取一种实用的方法，例如采用在专著中已经接受了的一系列的DERs。
但是，在所有情况下，都需要相同的植物/植物部位。
所提议的产品中草药成分的测定方法应与专著中所述一致。
某一专著所指的是液体提取液时，相应的干提取液通常是可以接受的。
如果萃取溶剂和/或浓度与专著中给出的不同，则必须使用适当的分析数据来证明可比性，例如色谱图谱和标记物含量。
传统药用在没有专著的情况下，参考资料可能也适用于在欧盟市场上的一种相应的传统草药产品。
问题9：在最近加入欧盟的成员国中，符合30年药用要求的草药产品是否符合简化注册程序(或传统用途注册)?
答复：是的，申请人通知2A卷第1章(修订5 - 2015年7月)的第3.4条("传统草药产品注册程序") http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/a/vol2a_chap1_201507.pdf - hereinafter "NtA Volume 2A Chapter 1")指出：
根据指令2001/83 / EC第16c(1)(c)，应有参考文献或专家的证据，说明所讨论的药物的效果或相应的产品有已在申请日期前至少30年，包括在欧盟内至少15年的药物使用。在一个新成员国领土上发生的医疗用途应考虑到第16c(1)(c)的适用，即使它是在该成员国加入欧盟之前部分或全部发生的。"
因此，一个成员国的一种草药产品或相应产品的15年(或以上)的药物使用(由有关的参考文献或专家证据支持)的期限，应考虑到作为传统用途登记的目的在欧盟内履行至少15年的药物使用条件，不论在该成员国加入欧盟之前，是否已全部或部分地使用该药物。此外，如果该草药产品仅在该成员国使用至少30年而不考虑该成员国加入欧盟的日期，则应考虑满足至少30年的药物使用要求。
问题10：中草药产品在冰岛、列支敦士登和挪威(即EEA EFTA州)药用30年是否符合简化注册程序的条件?
答复：是的。根据指令2001/83/EC 第16c(1)(c)，"应有参考文献或专家的证据，说明所讨论的药物的效果或相应的产品有已在申请日期前至少30年，包括在欧盟内至少15年的药物使用" 在联盟内，应随传统用途注册申请一起办理。
如NtA（申请人通知）2A卷第1章第2节所述，挪威、冰岛和列支敦士登通过欧洲经济区协定，通过了"完整的关于医药产品的联盟，并因此成为欧盟程序的缔约。在本章中，提及的欧盟成员国应包括挪威、冰岛和列支敦士登。因此，2001/83/EC指令第16c(1)(c)的目的，欧盟应被理解为包括EEA的所有国家(包括EEA EFTA洲)。在EEA国家领土上发生的药物使用应考虑到传统用途登记的目的，不论它们何时加入EEA。此外，如果草药产品仅在EEA EFTA州(或更大的EEA EFTA州)中使用至少30年，则应考虑满足至少30年的药用要求。
问题11：在加入欧盟之前，已被广泛使用了10年的药物产品是否可以根据指令2001/83/EC第10a条的规定证明其"广泛使用"?
答复：是的。如NtA（申请人通知）2A卷第1章第5.4所述，根据2001/83/EC修正案第10a条，如果可以证明一种药物的活性物质在欧盟内至少使用10年已经得到了良好的药用，有公认的疗效和可接受的安全水平，那么可以通过详细地引用已发表的科学文献（公共领域中的信息）来代替临床前试验和临床试验的结果。在这方面，应适用指令2001/83/EC附件一所概述的明确的药用示范的具体规则。
NtA（申请人通知）2卷第1章5.4节也指出,"在一个新的成员国领土上发生的广泛的医疗用途(广泛使用)会考虑到适用第10a条的目的，即使它在该国家加入之前部分或全部发生"。
问题12：在EEA EFTA广泛使用了10年的药物，是否可以按照2001/83/EC指令第10a条的规定证明其已被广泛使用?
答复：是的，这是可以设想的。然而，在指令2001/83／EC附录I的条件下，证实一个广泛使用药物的标准，也要考虑到物质使用的定量方面，同时考虑到物质在实践中所用的程度，在地理基础上使用程度和使用药物警戒或其他方法监测物质的使用程度。在这方面，仅在列支敦士登(由于其人口的规模)市场上出现这种药物可能无法仅凭其本身就足以证明为2001/83/EC指令第10a条中广泛使用的药物。
问题13：组成瑞士上市许可的基础数据是否可以按照2001/83/EC指令第10a条的规定证明其已被广泛使用?
答复：NtA（申请人通知）2卷第1章第2节指出"瑞士和列支敦士登之间的双边协议的申请中，瑞士上市许可在列支敦士登自动生效。这种互认在瑞士和列支敦士登的关税同盟之外没有任何作用。因此,由瑞士当局授予的上市许可而且得到列支敦士登认可,而瑞士不适用欧盟医药法律,因此该上市许可不能被视为根据欧盟立法而授予的药品上市许可，尤其不能被视为欧盟数据排他性/市场保护的起点。
为了证明其广泛使用, NtA（申请人通知）2卷第1章5.4节指出,"必须提供证据证明一种成分在10年期间被广泛使用，尽管"药物使用"并不仅仅意味着"作为一种授权的药物产品使用，因此即使没有上市许可，也可以提交药物使用证明。"
根据2001/83/EC指令第10a条的规定，瑞士上市许可的数据可以作为支持数据提供，以证明已得到广泛使用，但"这不能取代在这10年期间证实其广泛使用的必要性"。在有关的情况下，应考虑到疾病的流行情况，并在按照NtA（申请人通知）2卷第1章5.4节证明这种广泛使用时考虑到这种情况。在任何情况下，需要证明系统以及广泛使用时应考虑到EEA的使用时间和范围，以及其他标准。
问题14：欧盟的专著是否等同于产品特性的总结（SMPC）？
答复：不。产品特性总结(SmPC)规定了在国家、分散化、相互承认或集中申请程序的评估过程中提炼出来的药物的一致立场。SmPC是医疗专业人员了解如何安全有效地使用该药物的基础。
欧盟专著或"专著"是HMPC评价与中药材和/或其制剂有关的安全性和功效性数据的结果，被用作（传统）草药产品的活性物质。专著连同支持文件一起出版，包括评估报告，包括所有有关中药材和/或其制剂药用的可用数据的评论。
在申请程序内，申请人可向国家主管当局提供补充数据，以补充在编写专著期间所评估的文件。例如，对于特定申请中(传统的)草药产品制剂，可以提供额外的信息，例如对皮肤使用的半固态制剂的局部耐受性。因此，这样的专著不能被认为等同于成品药物的SmPC，但它构成了所需的个别药物产品信息的基础，如SmPC和包装说明书(PL)。此外，SmPC和PL中的措辞应该与当前版本的产品信息模板和相应的指南一致。
作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
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