谈及世界创新药物审评的风向标，美国FDA和欧盟都是贡献卓著，其药物审评机构的不懈努力，为全世界的人类提供了诸多的创新药物及新技术。

       为了抢占市场，很多制药公司的新药会同时或先后向FDA以及欧盟递交申请，FDA的创新药物审评及受理主要由其下属部门药审中心CDER负责，简要流程如下图1：

       图1 FDA 新药申请简要流程图

       欧盟由于其组成的复杂性，其药物注册一般有3种途径：一是欧洲药品审评管理局的集中审批；二是成员国审批；三是成员国互认可程序。集中审批指一旦通过欧洲药品审评管理局的集中审批，药品就可以在所有欧盟成员国的市场上自由销售。成员国审批就是在欧盟成员国内进行药品审批，需要按照各国医药法规及其最新技术要求递交相应的申报资料。成员国互认可程序是在成员国审批的基础上再扩展到其他国家。如果有成员国对药品的安全性、有效性、质量可控性存在怀疑，则启动欧盟裁决审评程序，形成对成员国有约束力的决议。

       以集中审批为例，其具体程序一般分为以下两个阶段：（1）申报资料的审评阶段；（2）审评结论形成阶段。申请者直接向EMA提出药品上市许可的申请，EMA在对药品进行审评后，向欧盟委员会提出倾向性意见，欧盟委员会依据此意见决定是否给予该产品欧盟层面上的上市许可证。

       由于FDA及欧盟的审评机制不同，即使是同时申请的药品，二者的批准时间也有差异，有时甚至会出现意见相左的情况：

       2018年3月22日，EMA的人用委员会（CHMP）否决了Portola药业的血栓新药Dexxience (Betrixaban，贝曲西班)和Radius International公司的骨质疏松症治疗药物Eladynos (Abaloparatide，安巴洛他定)，2018年5月31日人用委员会（CHMP）再次否决了AVI Biopharma International公司的 Exondys。

       Dexxience 该药于2017年6月23日经美国FDA批准上市，用于因急性内科疾病而住院的成年静脉血栓栓塞(VTE)患者的预防。CHMP拒绝的理由是，临床资料没有令人满意地表明该药物用于最近因医学疾病而入院患者血栓预防时获益超过其风险。此外，研究的结果被认为是不可靠的，因为未获得某些血栓相关检查的结果。贝曲沙班治疗组患者的出血事件多于对照组。考虑到该药预计将用于伴有严重基础疾病的患者，这一点是很重要的安全性问题。

       Eladynos 该药于2017年4月28日经FDA批准，用于治疗女性绝经后骨质疏松症。CHMP拒绝的理由是无法确定获益大于风险。主要研究未能令人满意的证明，在绝经后女性中阿巴帕肽可有效预防非椎骨骨折。有两个研究中心因为未遵循GCP，获得的数据不可靠，需要从研究中剔除。此外，从安全的角度，因为绝经后女性的心脏疾病风险升高，CHMP担心该药会增加心脏风险。

       Exondys 该药于2016年9月19日经美国FDA批准上市，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。CHMP拒绝的理由是无法确定获益大于风险。主要研究仅有12名患者，而且与安慰剂比较的时间不足，主要研究结果和历史资料的比较方法不能令人满意地证明该药有效。

       值得注意的是，CHMP作出否决的建议后，申报企业可以提出进一步审查的要求，经过进一步审查程序，2018年7月26日CHMP已对Dexxience和Eladynos作出最终否决的确认建议，但还未对Exondys作出最终意见。而事实上，也有经过进一步审查后最终获批的情况。

       例如2018年2月22日，EMA的人用委员会（CHMP）否决了Puma Biotechnology 公司的乳腺癌药物Nerlynx(neratinib,来那替尼)，该药2017年7月已经FDA批准，但是经过企业要求的进一步审查程序后，2018年6月28日CHMP最终给出了支持的观点。

       从上面例子可以看出，尽管FDA已经批准了某些药品。但是EMA基于自己的慎重考虑和科学判断，做出了不同的判断。上述案例既不是开始，更不是结束，以后类似情况还会有很多。我们也希望中国CDE不断健全审评机制，提高审评科学性和效率，可以不断做出符合中国国内用药安全需要的科学决策。

       参考资料：

       1.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=search.jsp&q=NERLYNX&btnG=Search&mid=WC0b01ac058001d127

       2. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。