全球步入了生命科学的黄金时代，不断涌现的单抗药物使得风险投资人得到了满意的回报，而现在这些冒险家开始把目标聚焦到药物发明中很少涉猎的领域：mRNA疗法的研究，以mRNA为基础治疗遗传基因病、癌症以及传染性疾病。

       在这项技术上Moderna Therapeutics公司是全球的领跑者。

       Moderna公司正在用脂质纳米粒（图顶部的圆环）将mRNA（上图金黄色部分）穿插入细胞（图右下）中转化为具有治疗功能的蛋白（图左下）。

       我们把时间轴拨回到2018年4月，马塞诸塞州的万豪酒店会议厅里，几十名风险投资人参加由Moderna Therapeutics公司发起的一场投资聚会。他们聚在一起聆听Moderna Therapeutics公司介绍一个在未来可以被培育成"独角兽"的伟大项目。该公司的技术平台正在研究用精心设计的mRNA,注入人体使人体自身制造"药物"治愈疾病。这个治疗方法的概念在会议上吸引了上十亿美元的资金。

       在采访中Moderna的CEO：Stephn Hoge向投资人说明："为什么我们如此热衷于mRNA？"他解释道："因为，我们所了解的所有生命过程都是通过mRNA来传动的。在我们生命科学的描述中，mRNA就是生命的程序软件。"

       （笔者注：mRNA是带有DNA遗传信息的关键物质，它决定了人体肽链的氨基酸排列顺序，调控最终生成人类身体的各种组成部分。）

       "我们的终极目标就是把可以治愈疾病的mRNA放入人体内，使它在你体内自动形成一个药物工厂，它将在体循环的内部使疾病自愈，我们将不再依赖于外在的小分子或大分子单抗药物。"

       Hoge博士的理念很简单但事实上并非如此，当经过修饰的mRNA注入人体时，它会触发病毒免疫机制，这将导致细胞停止转录治疗蛋白，"工厂被查封"了，治疗也宣告失败。这是一个长期困扰mRNA输送专家的挑战。

       "目前为了攻克这个难题Modenrna雇佣了约600人的科学家团队，在过去五年里烧掉了4.5亿的经费，今年计划是再烧1亿，并且未来将再追加投资5亿。"

       Hoge在会议上谈道："对于一家离产品销售仍有一段路要走的公司来说，这是一笔超级花销，但我看到的是坐在我对面的各位投资者空前的热情。我将利用今年得到的一亿美元资金，为mRNA疗法的临床做好准备工作。"

       "因为我们的理想不是开发一个药物或疗法然后等着被大药企收购。我们想为医药行业带来翻天覆地变化的独角兽。如Amgen，Bioen和Genentech在八十年代完成了第一批生物制剂开创了蛋白疗法那样，目前生物制剂成了制药行业中利润增长最快的部分。我们相信mRNA疗法可以取代它们，这将是我们未来20年要努力达成的目标，我相信公司正在迈出这创世纪的第一步。"

       Hoge在现场呼喊："你最终可以用mRNA来表达蛋白，也许它们可以用来治疗任何疾病，因为mRNA的功能开发潜力几乎是无限的。"

       当晚Moderna公开了令人激动的成果，他们邀请了对此表示怀疑的学术界专家，向他们展示了一些如何将mRNA转化为产品的基础学术研究，在罕见的遗传病，癌症、传染病**中将如何运用mRNA，这使得现场的投资人兴奋不已，他们看到了治疗性mRNA被开发的可能性，当晚Moderna在现场就完成了17亿美元的融资。

       让我们来看一下Monderna公司的诞生史：

       1990年宾夕法尼亚大学的科学家KatalinKariko就提出过使用mRNA作为DNA基因治疗法的替代。"DNA改变人体基因的效果是永久性的，但是mRNA更灵活，它可以完成一个临时修复工作"，Kariko认为这将缓解围绕基因治疗的安全性问题。

       当时没有半个人对这个感兴趣，因为mRNA太难以保存，尽管科学家分离出了少量的mRNA，但它一旦接触皮肤和空气就被破坏了，而在动物体内直接注射mRNA又触发了动物自身的免疫性抵抗，这个设想并不如Kariko教授希望的那么安全，由于没有经费支持Kariko教授也转向了其他课题研究方向。

       但这个念头一直环绕在Karioko教授的大脑中，直到2005年，她与她的同时Drew Weissman教授再次进行了一个新idea实验，他们用略微修饰的腺苷替换了mRNA四个结构单元中的一个时，他们惊讶的发现mRNA逃过了免疫系统的追踪。（Immunity 2005, DOI: 10.1016/j.immuni.2005.06.008）。

       "我们注册了专利，学术直觉告诉我们，这个发现可能会让我们离第一个治疗性mRNA很近了。"Drew Weisseman回忆道。

       到了2006年，兴奋不已的Karioko就创办了自己的mRNA疗法公司，但是当时由于太前沿缺乏资金支持，她的初创公司很快就解散了。

       不过在学术界Karioko的发现仍旧很受关注，学者们开始在他们的实验室里复制Kariko和Weissman的伎俩，2010年哈弗大学的教授Derrick Rossi使用被修饰的mRNA编码将体细胞重新编辑为胚胎样干细胞蛋白，并接受了风险投资公司Flagship Pioneering的投资成立了生物技术公司。当修饰后的mRNA治疗药物被注射到小鼠体内成功产生蛋白后，项目和公司一同被投资人转卖，但其中一部分被保留下来，成为了现在的Moderna。

       2013年Rossi教授迹象在实验中用mRNA编码了血管内皮生长因子（VEGF），由于修饰的mRNA作用，原本不会在小鼠体内长期存在的VEGF，由于mRNA作用在体内徘徊，使得产生足够的VEGF改善了小鼠受损的心脏组织。(Nat. Biotechnol. 2013, DOI: 10.1038/nbt.2682)。

       这个实验成为了Moderna公司的金字招牌，同年阿斯利康立刻与其合作，在小鼠和猪体内重复这个实验，从那刻起Moderna开始与其他制药公司建立合作关系，勃林格殷格翰与礼来纷纷跟进，公司估值达到了70亿美元。

       目前，Moderna有新发布了2篇关于mRNA应用的文章

       Mol.Ther.2018，DOI：10.1016 / j.ymthe.2018.03.010

       Nucleic Acid Ther。2018，DOI：10.1089 / nat.2018.0734

       Hoge相信只要成功搞定：

       1、避免免疫反应机制

       2、安全的将修饰mRNA输送到细胞中

       3、确保mRNA产生足够的蛋白以便产生治疗效果

       这三个要素。

       不久之后我们将看到mRNA疗法会出现在新的疾病治疗方案中，这将是目前单抗治疗药物远远不能触摸到的领域。

       来源：美国化学协会

       笔者简介：陈斌，复旦药学院研究生，研究方向：天然产物活性成分的药物分析方法学建立，天然药物的质量控制研究，发表《多种生产工艺对市售门冬氨酸钾镁注射制剂质量影响的评价》。