前情回顾：经过了那么多风风雨雨，可以说九九八十一难，FDA终于在《Kefauver-Harris修正案》出台之后，拿到了几乎属于自己的一切。而由于KH修正案是在大风大浪之后起草和实施的，以至于FDA对于药品审评要求就是基于教条死板的法规和近乎完美的数据。但是，制药行业是一个基于科学的行业，科学本身的特点就是其可以证伪性，药物研发也是一个不断试错，以及风险获益评估的过程。当时FDA的态度直接导致了大量有疗效一致性并且经济效果更好的仿制药无法上市。面对这样的情况，共和党参议员Orrin Hatch以及民主党众议员Henry Waxman站了出来，这次他们站在行业的一边，开始挑战FDA监管的权威。

      相关阅读：

     《趣说FDA | 蜕变的白头鹰（I）从混乱之治到冰封王座》

     《趣说FDA | 蜕变的白头鹰（II）愤怒的小鸟》

     《趣说FDA | 蜕变的白头鹰（III）绝望中的希望》

     《趣说FDA | 蜕变的白头鹰（IV）执掌法杖》

       蜕变的白头鹰（V）

       --从混乱之治到冰封王座

       五. 尴尬的仿制药

       KH修正案出台后，FDA的权力开始急剧扩张，随之而来的，大量食品医疗相关的产品包括药品，试剂，原辅料，中间体（那时候还没有DMF，DMF是1989年出台），药品生产设备，人员，医疗器械，食品，保健品，烟草甚至微波炉（根据法规注册行业协会（RAPS）的FDA相关教材描述，微波炉有时候可以作为**医疗器械。。。）及其相关销售，广告，不良反应，上市后检查，GMP核查，抽检等等等等一系列工作需要详细考虑。

       面对巨大的权力以及突然井喷式的监管内容，FDA当时就好像一个本来已经疲于奔命处理一般刑事案件的刑警，突然一夜之间，听从祖国的召唤，配上一身豪华装备，被送到伊拉克直接面对伊斯兰国这样的恐怖组织。这个可怜的刑警当时连黑社会都没抓过，直接就要驾驶着坦克去碾压ISIS了。换了谁，估计都是一脸懵逼。于是，如同上文所说，这个反恐精英为了保证民众的安全，采用了最严厉的手段，见到鬼鬼祟祟，缩头缩脑的，二话不说，直接装填弹药，一炮就轰上去。

       在白头鹰（IV）中说了KH修正案还有一个名字叫做"零风险管制"。我一直认为，世界上最难评价的情况，就是好心办坏事。对于籍籍无名的小虾米，比如伯爵本人来说，那还可以挽回，陪个不是，低声下气求饶作揖。但是对于FDA这样监管这么大一个行业，并且是关系到国家民生的事情，那就不是这么简单了。由于KH修正案的矫枉过正，无论是创新药企业还是仿制药企业，都背上了及其沉重的研发成本包袱，严重打击了这两种药的研发和上市。

       对于创新药而言，他们关注的是市场独占期，更直接一点就是专利保护期。但是由于过于严格的审评机制和大量研发数据，安全性，有效性数据需要提供，不仅使得研发周期加长，审评时间也开始延长。虽然，KH修正案中说明了，60天批准，但是形势比人强。当时整个美利坚合众国25%以上的药品，食品，保健品，烟草，医疗器械，其安全和有效性都需要FDA的审批和监管。哪怕是现在2018年的FDA，也不可能做到在60天之内完成审评，更何况上世纪80年代的FDA？！人手，资金，办公场所甚至放资料的档案室都严重不足，这个直接导致了后来出现的非常严重的FDA腐败窝案。当然这个是后话了，另外这个锅，当时的美国总统罗纳德里根同学也要背一下。这个八卦我们到下文再讲。现在回到目前的情况，审评时间的延长和研发的延长导致了专利期在上市后相对时间就缩短了，从1966年-1979年期间，美国的创新药批准后，在专利保护之下的市场独占期有14年缩短到9年。减少的5年，意味着创新药公司会损失多少钱，而同时它们有必须多投入更多的经费去获得更过安全有效的数据。这样创新药开发的积极性就被严重打消。

       再来看看仿制药。因为反恐精英没有足够经验区分善良百姓和恐怖分子，于是对待眼睛能看到的所有两条腿走路的活人，结结实实来了个一刀切。这个几乎是全世界所有监管机构的特色，我吃不准时候，宁可错杀一千，不可放走一个。由于美国人的祖先都是来自欧洲的清教徒，做事情特别保守谨慎，仔细认真，所以对于仿制药的要求和创新药一模一样，要求质量安全性数据以及临床有效性数据。而KH修正案还特别强调了，仿制药即使是仿制其他已经被其他仿制药成功仿制，并且证明是安全有效的创新药，也必须重新进行药物临床安全性和有效性研究。这句话有点拗口，换成大白话就是无论仿制什么药，只要是地球上出现的，就必须做临床试验。当时仿制药公司的各位掌门人脑子里真是一万头草泥马呼啸而过！FDA这个坑货！按照这个逻辑，老子直接去做创新药啦！

       于是，如此监管的恶果迅速出现，很多创新药专利到期了，市场上没有仿制药出现，结果创新药价格居高不下。同时虽然可以用于赚钱的专利时间缩短，但是没有仿制药的竞争，创新药也没有创新的压力。虽然在1980年，FDA发现问题不对，推出了所谓Paper NDA的要求。也就是对于仿制药申报，可以使用文献来替代试验，当然这个其实已经有后来505（b）2和505（j）的雏形了，但是这个要求仅仅是针对1962年以前的药品。而且，很多创新药公司由于对数据的保密，文献资料很有限。这里要提个小问题了，为什么是1962年以前的药品呢？因为美国的仿制药一致性评价（DESI）针对的产品就是1938年到1962年批准的4000个药品。基于上述原因，美国1962年到1983年，整整21年时间，美国市场上仅有150中原研药在销售，到1983年，仅仅有35%的原研药在专利到期后被仿制，而仿制药市场仅仅占全美药品市场的13%。

       再来看看FDA，1980年里根就任美国总统，当时面对的一个大问题是美国政府的监管过度，其实就是政府部门的臃肿，低效，官僚主义，人浮于事还有相互扯皮，美国人民去政府机构办事经常遇到踢皮球。写到这里，让我们一起唾弃万恶的美帝吧！里根政府解决监管过度危机的方案中有几个大胆的步骤，如: 不再成立新的监管机构、削减现有监管机构的预算、在各个机构中安插保守派等。缺乏上级的支持、预算捉襟见肘，这使FDA 的局面很快就开始恶化。一向以科学和法规著称的FDA，成为了滋生官僚习气的泥潭。而由于经常受到行业的吐槽，参议院劳工委员会开始介入FDA调查，调查发现，一些重要药品的申请被弄丢了，另一些申请则被搁置。审批程序显示一团糟，权力的滥用，误用甚至寻租比比皆是。

       按照剧情发展，这个时候是需要修改法案，或者新法案出台的时候了。而基于美国药品法案起草的那点流程，似乎还缺个东西。这个时候需要一件事情来触发国会修订法案。于是，著名的Bolar侵权案来了。

       下面我们就来简单说说这个故事。现在请出故事主角，甲方：瑞士原研药巨头：罗氏；乙方：美国本土仿制药小公司Bolar。当时罗氏拥有安眠药盐酸**的美国专利（US3299053），该专利与1984年3月17日到期。而在1983年初，Bolar公司从加拿大Valeant进口了一批原料药，准备生产制剂用于生物等效性试验，再递交仿制药申报。于是1983年7月28日，罗氏跳了起来，开始对Bolar展开了专利侵权诉讼。这里顺便带一句，关于Valeant公司，目前在FDA的橙皮书上，Valeant的盐酸**胶囊是参比制剂，商品名Dalmane，在中国国内似乎只有一家在生产。如果有兴趣开发，不要找错了参比制剂。

       于是诉讼开始了，但是整个过程却挺有意思。当时案件的上诉法院是公司所在地的纽约东区地方法院，地方法院和了一把带有明显地方保护主义倾向的稀泥：当时Bolar制药公司仅仅是进行试验，并不能证明试验数据用于产品申报，而美国专利法对实验研究是不视为专利侵权的，因此，判定Bolar不侵权。

       Roche当然不服，于是继续上诉，二审上诉到美国联邦巡回上诉法院（CAFC）。CAFC代表的是全美国，而不是一个地方法院，于是东区地方法院的稀泥被掰开揉碎了，重新审判！ 在CAFC的辩论过程中，Roche谈到了专利保护创新的重要性以及药物的特殊性， 特别哭诉药物获得专利保护的实际时间过短，不利于药物的创新。Bolar则拿出悲天悯人，痛心疾首的语气表示，公众利益的化才是药品开发的最终目标，应该支持仿制药物的尽快上市。一番唇枪舌战以后，CAFC做出如下判断，伯爵在此给各位把潜台词解读一下：

       1. 为药品进行生物等效性试验是有商业目的的；

       潜台词解读：Bolar你就是为了赚钱，别和我扯那些有的没的高尚道德

       2. 专利保护期终止前禁止仿制药物的试验研究实际上是变相延长了专利保护期；

       潜台词解读：Roche你别得意，你也就是钻了现在法律的空子，欺负我们美国本土的小公司，目前这个法律是不合理的，别看现在闹得欢，小心将来拉清单。

       3. 社会利益与公众利益化是国会的任务，可以通过立法解决，法院的任务是解释和运用已经存在的法律。

       潜台词解读：我作为CAFC，就是一个司法机构，我不立法，行业还有媒体别给我吐槽合法不合理之类的，这是国会的事，国会议员们代表了美国广大劳动人民的利益，你们找他们去！

       4. 基于上述三点， Bolar公司进行生物等效性等试验侵犯了罗氏公司的专利权。

       领导水平就是高！Bolar和Roche的诉讼到此结束，现在Roche可以退出伯爵的这个故事了，Bolar请先留步，在下文还有你的事情，啥事？你自己在后来做了啥心里没点数吗？先靠边站一会。

       接下来就顺理成章的事情了。1984年春天，共和党参议员Orrin Hatch先在国会的口头辩论上说服国会，使他们认可这个议案的必要性，之后在众议院找到了盟友，来自民主党的众议员Henry Waxman。后者也是白宫卫生小组委员会的主席。由于两位议员都是来自于事医疗卫生行业的一线从业人员，于是他们很聪明就把所有利益相关方拉过来，坐下讨论，只有创新药厂商和仿制药厂商达成共识，才能真正合作共赢，否则又是多方都输的局面。而由于创新药厂商和仿制药厂商当时都是比较敏感，所以会议讨论都是小范围私密讨论，大家关起门来放开了讲，会议结束一出大门就所有都忘了。这样也不需要估计行业内的打击报复或者公众的非议。

       当时参与讨论的人员包括了Warner-Lambert 公司的CEO：Joe William；仿制药公司代表：Bill Haddad，而Haddad本身也是一位自由党政客，有丰富的政治（斗争）经验；同时还有一位谈判专家。在谈判过程中，这些制药公司的大佬们平时一直挂在嘴边那些悲天悯人的职业道德，以患者为中心的理念，延续生命扫除疾病的终极目标等完全没有涉及到。当时反复拉锯的焦点就是创新药和仿制药对利益分配的争论，相互指责对方逻辑混乱并且贪得无厌。其实当时创新药的要求很简单，延长专利期，缩短审评时间；仿制药要求专利期仿制药上市可能性，缩短审评时间。Hatch老先生拿出一份起草的草案，几个人针对每一个标点符号都进行了唾沫星子横飞的争论，最终，创新药认为通过相关议案对于他们而言是利大于弊，于是原则上同意了FDA加速审批仿制药的观点。自此以后，一切事情都步入正轨，双方很快就达成了共识。

       从这一点我们看出，Hatch-Waxman的法案的初衷就是各方利益的重新分配并且达到平衡。但确实也只能这样，制药行业是特殊的商业，药品属于特殊的商品，但是其本质还是商业和商品，这个无可避免就是获得利益。只有把利益均衡分配了，才能让各个相关方都心平气和，达成共赢的局面。所以虽然在Hatch做调查时候，和许多医生还有患者做过沟通，但是在闭门讨论时，没有邀请医生或者患者代表参加，甚至讨论过程中病患的利益都没有涉及到。这么一看似乎比较冷酷无情，但是也恰恰是这一点，如果反过来看，凸显美国立法的务实和直接，在场所有人都明白，只有在场的人都满意了，这个行业才会好。

       其实这个HW法案在的理念在1978年就被提出来，就是所谓的专利补偿。而后来继任者里根总统也表示支持，并且起草议案。相关内容先是在参议院获得通过，但在众议院却未达到三分之二赞成的要求。尽管如此，此举依然唤醒了人们对制药行业的强烈关注。之后再1983年6月23日，该议案在参议院被重新提出来，7月19日Waxman在众议院继续提请讨论。到了1984年在同年6 月28 日，参议院人力资源和劳工委员会举行听证会，参议员Orrin．Hatch、FDA 代理局长Mark Novitch 就议案内容做了详细汇报。9 月6 日，该议案在众议院以362 赞成0 票反对获得通过，进入下一轮讨论；最终，在综合平衡各利益相关方的观点与建议后，尘埃落定：S．1538 议案，即《药品价格竞争与专利期补偿法案》于1984 年9 月24日由时任美国总统里根签署颁布，成为公共法( Public Law No. 98-417, 98 Stat, 1585)。

       从Hatch-Waxman法案的立法过程，我们再一次看到了美国立法的特色。在1978年到1983年，尽管两任总统都提出要修改专利补偿以及相关药品审评时间的问题，但是参众两院并没有太大兴趣，一方面是大家没有被打疼；另一方面仅仅是高层在授意，但是行业并没有介入；还有就是现有的法律虽然有不足，但是没有体现出具体伤害的案例和实例。直到某一个故事发生，大家都知道疼了，于是1983年到1984年一年之内，整个行业，监管，立法，包括总统都认真参与进来，日以继夜，迅速做出了相应的调整。这个就是美国立法的特色，平时很慢，很懒散，大家各过各的，但是只要某一个按钮被触发了，立刻如同一台机器开始高速运转。再聊远一点，这也是整个美国这个国家的特色，平时维持了一个仅仅满足日常需要的情况上进行运转，保证一切都有序安全，但是只要收到外来威胁或者刺激，那开足马力以后，爆发出的能量估计全世界都挡不住。具体例子就是日本偷袭珍珠港，没想到会把整个美国的工业潜力激发出来，结果航母像下饺子一样从船厂开到太平洋，一直到战争结束包括重型，轻型以及护航航母造了147艘！另外还有一个事情，也是值得我们关注的，虽然我们一直在说再过几年GDP超过美国，但是要知道美国目前的GDP是基于符合美国需求的产量在计算出来的，如果美国和我们国家一样举全国之力搞发展促生产，对于其他不管不顾的话，那美国的GDP估计又是另外一个故事了。

       回到Hatch-Waxman法案，整个法案其实包括了五个方面：我在这里就不把原文放上来，只是用自己的描述给大家解释一下了

       1. 仿制药简化申请程序

       仿制药申请人可以使用文献数据替代药理毒理等临床前研究，利用生物等效性数据来证明临床疗效的等效。之前的药理毒试验和临床试验要求就免了吧。于是仿制药的研发时间可以缩短，而审评时间也可以缩短（不需要看那么多资料了）

       2. 专利链接制度

       这个需要仔细讲一下，因为对于我们国家来说，也是一个非常好的参考。在申请人申报仿制药申请时候，需要对于橙皮书的产品专利进行说明。（橙皮书就是FDA把已经上市的产品收集起来的一本册子，对于某一个产品，会注明参比制剂，仿制药，并且用AB之类来表示临床等效或者不等效，篇幅原因，在之后的连载中会仔细说一下。）

       专利说明分成四种

       （1） 橙皮书中没有该产品专利

       （2） 橙皮书中相关产品专利已经到期

       （3） 申明在原研专利到期前，该仿制药不上市

       （4） 仿制药开发未侵权，或者该专利被证明无效。

       这里面，第（4）类情况可以再深入解释一下：

       其实第（4）类就是鼓励仿制药企业不要想着模仿，要仿中有创，勇于去挑战专利，甚至破了专利！仿制药企业必须通知原研企业也就是专利持有人，如果专利持有人在收到通知后45天未提起诉讼，FDA可以批准该仿制药。如果提起诉讼，FDA将在接下来30个月内，暂停仿制药审评，直到30个月到期或者法院判决后，才决定该仿制药申请的是否被批准。但是，如果原研企业在FDA批准之后才提起诉讼，也就是在法律战开始之前，仿制药被批准了，那么原研企业无权追溯损失。还有就是如果仿制药企业通过（4）类情况提出申请，并且被FDA批准，那么可以享受180天的市场独占期。在这6个月的时间内，仿制药企业可以获得正常销售5-10被的收益！

       3. 新药申请程序（NDA）

       这个描述比较复杂，总的来说企业递交新药申请必须提供完整的研究数据，包括药学，药理毒理资料和临床资料，当然还有其他比如说明书，包装标签，专利之类。这些东西在药品批准后30天内向FDA登记，FDA会把这些信息记录到橙皮书上，一方面给仿制药企业做参考，另一方面也是给仿制药企业和原研药公司将来打专利官司准备材料。

       不过呢，按照伯爵的经验，如果30天内不上传这些资料，也没什么大事，FDA不会来找你，可能他们太忙了，没时间考虑我这样的路人甲。但是如果很多企业都不上传，就会出现一个问题，橙皮书上的内容会有缺失，所以各位亲爱的读者去看看橙皮书，会发现有空白的，或者有些产品根本查不到，就是这个原因。各位制药业的大咖们，为了我们这些小虾米，小角色可以更好的利用橙皮书，请各位要及时上传信息呀。谢谢啦！

       4. 专利补偿制度

       对于原研产品批准上市后，可以补偿期一定的专利时间，从而弥补该产品在FDA审评过程中消耗的时间。补偿的时间最长不过5年，并且从药品批准时间开始计算剩余的有效专利时间加上补偿专利的时间，总和不得过14年。

       这一点就体现出FDA的担当，因为审评过程消耗时间，这个时间是政府工作的原因，因此作为监管方，我接受行业的批评和意见，并且以政策的方式补偿给行业相应的损失。

       5. Bolar例外制度

       这个制度看看名字直到来源于Bolar vs 罗氏那次诉讼，简单来说就是当原研产品专利未到期，但是仿制药厂商可以进口，制造和使用该专利药品的专利进行试验，这个试验数据的目的就是为了支持最终的仿制药申报，这种行为不属于专利侵犯行为。

       6. 市场独占期

       对于首仿药，新药以及新适应症的产品，批准以后可以给与市场独占期，独占期和专利无关，也就是说专利过期的产品任然可以享有独占期。

       上述六大条目就是著名的Hatch-Waxman法案的主要内容，当然还有很多细节要求，这里不展开。看完这个，伯爵是觉得，从法规角度出发，无论仿制药还是原研药企业，都是可以心满意足了，同时也给了FDA喘一口气的机会，没有必要再那么死扣数据，矫枉过正了，而整个仿制药行业，以及美国民众的药物紧缺问题，美国政府的医疗报销预算可以得到缓解了。

       但是，一般剧情发展到这个时候，基本就应该是大结局了，王子和公主从此可以过上没羞没臊的生活了。果然，当大家都觉得仿制药会接着Hatch-Waxman法案这个东风，一飞冲天时候，谁也没有想到，Hatch-Waxman法案实施以后，FDA和几个仿制药企业还真做了一些没羞没臊的事情，以至于几乎把美国整个仿制药行业打入万劫不复的悬崖深渊。

       敬请期待蜕变的白头鹰（VI）：仿制药丑闻

点击下图，预登记观展