有着"史上最强乙肝药物"之称的富马酸丙酚替诺福韦片（商品名"韦立得"）得到最新版欧洲肝 脏研究学会（EASL）指南和美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐，作为初治慢性乙型肝炎（简称慢乙肝）的一线用药。至此，在我国临床可获得三种一线核苷（酸）类似物治疗慢乙肝：丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）。这三种药物抗病毒作用显著，但是对乙肝患者治疗后的长期结局影响如何呢？

       近期一项对100,000例中国慢乙肝患者使用TAF、TDF或ETV治疗后的健康结局的研究表明，使用TAF治疗后，患者的5年、10年肝 脏并发症风险低于ETV或TDF治疗。

       研究详情

       研究者使用独立的患者模拟框架构建了健康结局模型。模型输入源自随机对照试验和同行审议的中国文献，由中国肝病学家小组验证。假设队列组成90%为乙肝经治（TE）患者，并且其中27%曾使用过拉米夫定。根据REVEAL评分，并结合早期谷丙转氨酶（ALT）复常，计算5年和10年的肝硬化和肝细胞癌风险。

       根据模型预估，接受TAF治疗的患者5年和10年内发生肝 脏合并症（包括代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化和肝细胞癌）的风险均低于TDF治疗的患者和ETV治疗的患者。

       特别地，使用TAF治疗的患者5年的肝细胞癌风险较TDF治疗和ETV治疗分别降低13%和31%。

       研究结论：TAF治疗的患者预估5年和10年的肝 脏并发症发生率低于TDF和ETV。

       国内已获批的慢乙肝抗病毒 药物

       慢性乙型肝炎是全球重大公共卫生问题之一。2018年11月8日，国家食品药品监督管理局批准了TAF治疗成人和12岁以上且体重至少为35公斤的青少年的慢性乙型肝炎。至此，已有多种慢乙肝抗病毒 药物获批进入临床使用。包括1998年批准的拉米夫定（LAM），2005年批准的ETV和阿德福韦酯（ADV），2006年批准的PEG-干扰素，2007年批准的替比伏定（LdT），2013年批准的TDF。

       TAF的优势

       1. 直接"靶向"肝 脏，副作用更低

       随着临床研究的深入，新药上市时间不仅更短，疗效更是优于早期上市药物。TAF与TDF相比，临床用量减少10倍，给药后血浆替诺福韦（TFV）在全身血浆中的平均暴露量降低89%，减少了身体**。体外试验表明，TAF在人体原代肝细胞内产生的二磷酸替诺福韦（TFV-DP）的浓度是TDF的5倍，TAF直接"靶向"肝 脏，进一步提高了抗病毒疗效。

       2. 不容易发生耐药

       108号研究和110号研究是两项有关TAF的全球多中心临床III期注册研究，涉及1632名初治和经治的成年HBeAg阴性和HBeAg阳性乙肝病毒感染者，来自全球17个国家和地区的105个研究中心参与了这两项随机、双盲、多中心的非劣效性研究。综合两项研究结果，TAF对HBeAg阳性患者有强力的抗病毒疗效，截止96周TAF的HBV DNA抑制率与TDF相似。

       考虑到病毒进化和变异会导致耐药发生，因此HBV治疗应选择耐药性较低或无耐药的药物，才能实现长期抗病毒治疗，实现阻断疾病发展和减少肝癌风险的目的，而早期上市的药物存在的问题就是容易发生耐药。有关TAF研究显示，在接受为期96周的治疗期间，TAF没有检测到耐药。

       乙肝如果不治疗将有一定比例的患者发展成肝硬化和肝癌,因此慢性HBV感染者治疗的主要目标非常明确,即防止和减少疾病进展,阻断乙肝进展到肝硬化和肝癌。从而改善患者生活质量和延长生存时间。

       研究发现,乙肝发生肝硬化和肝癌风险随HBV DNA病毒载量升高而增加。抗病毒治疗后随着病毒载量下降,发生肝硬化和肝癌风险明显减少,表明有效抗病毒治疗可减少乙肝患者罹患肝硬化肝癌风险。上述研究表明，TAF治疗的患者预估5年和10年的肝 脏并发症发生率低于TDF和ETV。因此对于慢乙肝患者来说，从更好的长期结局来看，选择TAF会更为合适。

       参考文献：

       1. Ying Han, Bin Wu, Ming Hu, et al. Projection of health outcomes over 5-year and 10-year period using tenofovir alafenamide (TAF) for the management of chronic hepatitis B (CHB) in China. APASL2019. Manila. Poster.679.

       2. garwal K, Fung S, Seto WK, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B: efficacy and safety results at week 96 Journal of Hepatology 2017;66 (suppl 1):S478. FIR-153.