生物药品属于大分子物质，因此欧美官方对于生物类似药和参比生物制品之间的等效性问题，一直保持谨慎态度。随着生物类似药公司的不断努力，并得到欧美官方的法规支持，欧美生物类似药在近几年的注册情况有明显好转。

       欧美药品法规监管态度一直是全球各国药政当局所关注的，对于生物类似药的管理要求，也被各国药政当局所关注。相比美国FDA的更保守态度而言，欧盟对于生物类似药的态度更积极，截止目前为止，欧盟针对生物类似药的法规和指南也颁布的最多、最全面。

       在2015年度，中国国家药监局也开始推进生物类似药的审批工作。2019年春天，复宏汉霖的汉利康以生物类似药身份获批，解开了中国生物类似药法规注册的新篇章。

       本文汇总并分析在2019年上半年中，欧美市场获批的生物类似药情况。

       美国

       2019年上半年，FDA共批准了四款生物类似药：

       其中，三款为赫赛汀的生物类似药，赫赛汀是罗氏的王牌生物制剂Herceptin（赫赛汀，通用名：trastuzumab，曲妥珠单抗），是癌症治疗领域第一个分子靶向性药物，是第一个用于临床的人源化单克隆抗体，一种专门针对 HER-2 阳性乳腺癌的分子靶向治疗药物，它的出现曾引发了全球抗体药物研发的热潮。赫赛汀是罗氏的一款超级重磅产品，1998年9月获FDA批准上市，2012年销售额即突破60亿美元，并保持稳定增长多年，是全球最热销的医药品种之一（见图1）。随着时间推移，赫赛汀面临专利悬崖的挑战，2014年赫赛汀在欧洲和日本的专利到期，2015年在美国的专利到期。从2017年11月EMA批准第一款赫赛汀生物类似药开始，赫赛汀相关仿制药在逐步崛起。从全球销售额来看，2017年赫赛汀的全球销售额突破75亿美元，2018年全球销售额为69.29亿美元，美国和中国市场增长平稳，但欧洲及日本市场销售额同比去年下滑16%。

       图1 赫赛汀全球销售额（2006-2016）

       目前FDA批准的赫赛汀生物类似药达到5款：

       另外欧盟也批准了三款赫赛汀的生物类似药：

       2002年9月5日，赫赛汀获得国家药监局批准进入国内市场，2017年7月纳入医保，2018年全国多地出现断货情况。目前国内市场有超过10家企业在布局赫赛汀生物类似药，速度最快的是三生国健，其上市申请已于2018年9月10日获得CDE承办受理，并被纳入优先审评。此外，还有正大天晴、复宏汉霖、嘉和生物、海正药业等几家产品进入III期临床，适应症均为乳腺癌。

       FDA上半年批准的另一款生物类似药Eticovo是FDA批准的第二款恩利的生物仿制药，来自韩国生物制药公司三星生物（Samsung Bioepis）。恩利（Enbrel，依那西普），是安进的一款超级重磅产品，该药是全球最畅销的抗炎药，属于融合蛋白类肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂，是一款用于治疗自身免疫性疾病的生物药，是全球第一个被批准用于中重度类风湿关节炎治疗的TNF拮抗剂，也是全球第一个被批准用于强直性脊柱炎治疗的TNF拮抗剂。恩利在欧盟、日本和加拿大等国家的专利已于2015年到期。2012年10月恩利在美国的专利中涉及制备方法、成分、工艺的部分已到期，恩利的使用方法和制剂专利将分别于2019年8月和2023年2月到期，产品专利保护期维持至2028年。

       目前FDA共批准了2款恩利的生物类似药：

       另外这两款生物类似药也在欧盟获批上市：

       欧盟

       2019年上半年，EMA共批准了4款生物类似药：

       Zirabev，辉瑞在欧洲批准的第5个生物仿制药，用于治疗转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期和/或转移性肾细胞癌（RCC）、持续性复发性或转移性宫颈癌。是罗氏品牌药安维汀（Avastin，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）的生物仿制药，Avastin是罗氏仅次于赫赛汀（Herceptin）之后的第二大畅销药。

       Kromeya和Idacio都是费森尤斯卡比（Fresenius Kabi）的产品，是艾伯维超级重磅产品Humira（修乐美，阿达木单抗）的生物类似药。修乐美于2018年10月16日失去专利保护，目前已有6款阿达木单抗生物类似药在欧洲上市：

       Grasustek，是Juta Pharma GmbH的产品，原研药是安进的重磅产品Neulasta（pegfilgrastim，培非格司亭）。

       综上所述，随着法规方的态度更积极，生物类似药法规框架日益清晰，欧美当局对于生物类似药的审批流程更畅通，会有更多的生物类似药进行申报和批准。同样的情况，也在中国市场上演，几乎针对每种热门生物制品品种，都有3-4家制药公司在研发和申报。这样的局面会让以后医保控费更容易，也可以为患者提供可以负担的优质产品。同时，生物制药领域的投资风险，也必须引起相关公司和机构的高度关注。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。