近年来，肿瘤免疫治疗已经成为癌症治疗的重要方法之一，其中典型代表就是靶向于免疫检查点程序性细胞死亡-1（PD-1）和PD-L1的单抗，如PD-1单抗Opdivo和Keytruda，以及PD-L1药物Tecentriq、Bavencio和Imfimzi。

       然而，PD-1/PD-L1疗法在绝大多数实体瘤中通常只有10~20%的有效率。因此，对现有的PD-1/PD-L1疗法进行改进，以增加患者的缓解率和生存率成了亟待解决的问题。

       M7824是德国默克公司开发的用于治疗晚期癌症的创新型融合蛋白单抗，可阻断癌细胞的两种常用的信号传导途径：TGF-β和PD-L1，被人们称之为升级版的PD-1/PD-L1抑制剂。

       TGF-β通路的重要性

       人类转化生长因子β（TGF-β）在肿瘤中具有多种功能。在癌症发展的早期，TGF-β能够阻止肿瘤细胞的增殖，并促使其分化和凋亡。然而，当肿瘤进展时，由于TGF-β受体表达的丧失或对下调信号因子的突变，肿瘤TGF-β的不敏感性增加。随后TGF-β通过其血管生成，诱导上皮细胞-间充质转化（EMT）和免疫抑制作用，促进肿瘤的进展。

       M7824是由上市的PD-L1抑制剂Avelumab通过Linker融合TGF-βRII组成，一端能够识别并结合PD-L1，另一端则是用于捕获TGF-β。正因为如此，M7824能够同时阻断PD-1/PD-L1通路及TGF-β通路从而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用（M7824结构如下图所示）。

       M7824结构图

       非小细胞肺癌：有效率达71.4%

       研究共招募80例没有用过PD-1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者，其中40例使用500mg剂量，另外40例使用1200mg剂量，2周一次。

       在1200mg剂量组的40例患者中，M7824的有效率明显高于PD-1的历史数据，显示出了"升级版PD-1"的潜力：

       1. 在所有40例患者中，M7824的有效率高达27.5%，而PD-1一般只有18%；

       2. 在PD-L1阳性患者中，M7824的有效率高达40.7%，而PD-1一般只有18-27%；

       3. 在PD-L1高表达患者中，M7824的有效率高达71.4%，而PD-1一般只有29-44%。

       M7824对多种实体瘤有效

       M7824在针对宫颈癌、胰 腺癌、类癌等侵袭性实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果(NCT02517398)。19名晚期实体瘤患者接受了不同剂量水平的M7824治疗，直至病情进展或不可耐受的毒副反应。结果如下图所示：

       试验结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效：

       1例宫颈癌患者(HPV感染阳性)达获得完全缓解(M7824，10mg/kg)，由于不良反应，患者在第10.5个月时停药，但临床上仍表现为持续缓解；

       1例具有微卫星错配修复缺陷的胰 腺癌患者，在第4.5个月获得部分缓解(影像学观察到的病灶缩小30%以上)，肿瘤标志物表现持续下降，第10.5个月出现病情进展(M7824，3mg/kg)；

       1例发生肝转移的HPV阳性的肛门癌患者，获得部分缓解(M7824，0.3-10mg/kg)；

       1例HPV感染状态未知的宫颈癌患者，获得部分缓解(M7824，20mg/kg)。

       M7824联合放化疗的效果

       Yan Lan研究团队为扩大M7824的市场应用价值，对M7824进行了与放疗或者化疗联合治疗的实验，实验结果证明M7824能够显著提高放疗及化疗疗效，抑制肿瘤的生长，并促进炎症因子的释放。

       M7824与放化疗联合用药

       案例分享：M7824治疗宫颈癌达到完全缓解CR

       49岁HPV感染阳性的女性转移性宫颈癌患者，在接受顺铂/紫杉醇后加贝伐单抗治疗，随后病情进展，出现两个病理性扩大的纵隔淋巴结（图A左侧箭头）。入组M7824的临床试验后，在用药7.5个月后奇迹出现，CT扫描显示达到完全缓解，10.5个月时由于胃轻瘫而停止治疗，在13个月的再次扫描仍未发现病灶，证明反应是持久的（图A的右侧）。用药后CEA（肿瘤标志物）持续下降(图B)！

       宫颈癌患者使用M7824后，CEA持续下降

       M7824是德国默克的在研新药，能够同时靶向PD-1/PD-L1及TGF-β免疫抑制通路，表现出了强大的抗肿瘤活性，并且其药效优于PD-L1或TGF-β抑制剂单独用药。因为具有这些令人惊喜的临床数据，M7824早已进入了临床开发阶段，并且通过了安全性及剂量递增的早期研究。2018年12月，美国食品和药物管理局（FDA）已授予M7824治疗胆管癌（BTC）的孤儿药资格。相信在不久的将来，M7824能够续写PD-1抑制剂的传奇。

       参考文献：

       1. Lan Y, Zhang D, Xu C, et al. Enhanced preclinicalantitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Science translational medicine, 2018,10(424): eaan5488.

       2. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287.