近日Immatics与新基（Celgene）达成了一项战略合作及选择协议，开发新型过继性细胞疗法（adoptive cell therapy）的TCR-T疗法，用于多种类型癌症。借着这个话题，我们就带大家了解一下TCR-T疗法与目前大热的CAR-T疗法。

       21世纪是细胞治疗的时代，肿瘤免疫疗法被称为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤疗法。肿瘤免疫治疗策略主要包括四大类：过继性免疫细胞治疗、免疫检验点单克隆抗体治疗、肿瘤**治疗、非特异性免疫刺激治疗（细胞因子治疗）。因此过继性细胞疗法（adoptive cell therapy）属于肿瘤免疫疗法的一个分支，是未来医学发展的重要方向之一。

       图1 肿瘤免疫治疗分类

       今天我们重点来了解过继性细胞疗法。

       过继性免疫细胞治疗简介

       图2 过继性免疫细胞治疗图示

       过继性免疫细胞治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫细胞治疗主要包括NK 、LAK、DC、CIK、CTL、TIL、、TCR-T、CAR-T等几大类，下面列出了它们的主要特点：

       从技术的角度看，前几种方法属于过继性免疫细胞治疗的低端技术，而随着更多肿瘤抗原靶点的开发以及细胞疗法的技术改进，CAR－T和TCR－T细胞治疗将成为主流的肿瘤治疗手段。目前CAR－T疗法已经有诺华的Kymriah和Kite制药的Yescarta两款产品在FDA获批，主要用于白血病、淋巴癌等血液癌症，TCR－T疗法也已经从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效。

       CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。目前CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原（如CD19，BCMA等）而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著，而对于实体瘤，由于缺乏特异性的TAA(肿瘤相关抗原)靶点以及肿瘤体积巨大T细胞难以趋化等因素，使得CAR-T疗法在实体瘤的治疗过程中挑战重重，效果不甚理想。但科学家们一直在努力尝试CAR-T疗法在实体瘤方面的突破。

       TCR-T细胞可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，其中靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞在国内外治疗难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等临床试验研究中，已经展示了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法。

       2017年度和2018年度的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，CAR-T疗法持续成为关注的热点，而且都有最新的细胞治疗数据发布。2019年度的ASCO年会上，也提到了CAR-T、TCR-T、CTL、TIL和DC等细胞治疗的最新进展。目前，全球CAR-T疗法研发热度一直在持续，据不完全统计，截至2019年5月，全球CAR-T治疗临床试验登记项目507项，主要分布在中国和美国，分别占试验总数的44.2%和36.7%。国内研发进度较快的有南京传奇、药明巨诺/明聚生物、恒润达生、复星凯特、银河生物、因诺免疫等数家企业。

       另外，对于TCR-T疗法，国内外已有数家企业布局研发，国内的领先企业包括香雪制药（香雪精准）、恒瑞源正、优瑞科生物、药明巨诺、深圳因诺免疫、深圳宾德生物、可瑞生物等。

       随着新版药品管理法的发布，中国药品政策改革会持续深化并走向深水区。这些政策变化的特点就是鼓励创新，以临床价值来判断药品价值。我们相信，随着中国药品研发政策的日益规范与合理，中国创新药领域的研发高潮会持续推高，不断奉献让患者受益的新产品。

       参考文献：

       1- TCR-T疗法行业研究：细数十五家国内外企业的研发进展

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。