2019年6月14日，中国农业农村部畜牧兽医局发布《关于《兽药生产质量管理规范（修订草案征求意见稿）》公开征求意见》。这是中国兽药行业的一件大事，因为这会对几千家兽药企业产生明显的影响。而且，这部新版兽药GMP从管理理念、技术要求和技术标准，以及对行业产生的监管压力都持续产生影响，应该给予足够的重视。

       2002版兽药GMP到目前已经17年了，应该说，随着这些年兽药行业的大发展，2002版兽药GMP已经明显不能适应行业发展需要了。结合兽药企业的最新情况，颁布一部新的兽药GMP也是大势所趋。

       笔者根据自己的丰富行业经验，结合欧美GMP实施经验，以及兽药行业这些年发展的实践，为兽药行业解析这部新版兽药GMP的新特点和新要求。

       第一． 质量风险管理被引入新版兽药GMP，推动行业理性发展。质量风险量化管理，已是国内外药品管理体系中通行的、行之有效的管理方法，强调事先控制和预防，对药品生产各个环节可能出现的风险进行管理和控制，有针对性地控制高风险的质量关键点，稳定产品质量。现行《规范》无此方面的要求，多依靠经验进行管理，不利于管控质量风险。在2017年6月19日，中国药监局已经计入ICH组织，成为管理委员会成员。可以预见，未来中国法规体系会逐步吸收ICH的相关指南文件。新版兽药GMP已经在12-14条规定兽药企业应该采用质量风险管理，这个新的变化会给兽药企业的管理和实践提供新的要求和工具；中国兽药企业应该积极采用ICH Q9的方法来实施兽药管理的QRM工作。

       第二． 洁净区标准发生显著变化。目前2002版兽药GMP采用英国标准，即洁净区标准分别是百级、万级、十万级和三十万级。这些洁净区标准比较陈旧，而且只有静态要求，没有动态要求。新版兽药GMP采用欧盟标准，对洁净区标准分为A/B/C/D四个级别，而且增加了悬浮粒子项目的静态标准和动态标准。这些新变化对于兽药无菌企业和**企业、生物制品企业会产生显著影响，估计很多企业需要改造厂房以适应新的要求。另外，对于医药工业设计单位未来两年会迎来业务密集期。

       第三． 数据规范管理被显著关注。在新版兽药GMP草案中，第三条规定：企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。可以说，这是兽药企业必须足够重视的问题，这是兽药GMP规范执行的基础。尽管中国兽药企业长期以来存在"小、散、乱"的特点。但是随着国家法规持续规范，政府对于人民群众食品安全和食物供应链管理持续加强，相关的兽药行业必须慎重对待。法规不是儿戏，违反法规会受到严厉处理。因此说，兽药企业需要对自己企业文件体系和质量文化进行全面梳理和规范，避免严重违规问题发生。

       第四． 硬软件并重与强化人员素质相结合。按照"软件硬件并重"的原则，建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系，增加质量风险管理、产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划等内容。强化从业人员素质要求，特别是从事兽药生产质量管理关键人员的素质要求，充分发挥兽药生产中最活跃的生产力要素--人的作用。新版兽药GMP对于人员体检和培训都有明确作用，而且尤其重视培训的评估效果。

       第五． 强调交叉污染控制措施。新版兽药GMP在厂房设计、厂房布局、设备选型和安装、工艺布局、洁净区压差要求方面都提出新要求，强化交叉污染的预防和控制。

       例如新版兽药GMP第四十五条规定：应当根据兽药品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证兽药的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度，并应有指示压差的装置和/或设置监控系统。这个压差要求明显不同于2002版兽药GMP，对于兽药企业现行的HVAC系统提出新要求，会影响部分企业的厂房整改问题。

       第六． 将质量源于设计的理念应用于厂房设计和设备选择，强调预防性维护。例如第三十五条规定：厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合兽药生产要求，应当能够限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。同样，对于设备的管理也强调QBD理念。例如设备部分的第七十条规定：设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护以及必要时进行的消毒或灭菌。

       不仅如此，设备的生命周期管理中，也需要持续关注维修和预防性维护。例如第八十二条规定：应当制定设备的预防性维护计划，设备的维护和维修应当有相应的记录。而第八十三条规定：设备的维护和维修应保持设备的性能，并不得影响产品质量。

       第七．强调清洁验证，并持续关注清洁工艺开发。兽药企业要规范执行GMP，对于交叉污染不仅要预防，而且要尽量规避。对于多产品共线车间，清洁工艺开发和严格的清洁验证，就是核心任务了。例如第一百三十七条规定：（八）清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

       第八．对于兽药企业各类文件体系进行了详细规定和指引。在这部新版兽药GMP中，第八章是兽药企业文件体系的规定，共涉及142条-174条，共33条内容。这是和2002版兽药GMP显著不同的地方。可以说，一个兽药企业质量体系运行相关的关键文件的规定都可以在新版兽药GMP中找到。例如工艺规程、批记录、质量标准、验证文件和标准操作规程等。

       第九．质量体系关键要素得到更明确规定。这部新版兽药GMP对于变更管理、偏差管理、OOS管理和纠正与预防措施规定更具体和全面；都设置了专门的章节来介绍。可以说，这些具体规定都可以为兽药企业的规范运行提供有力的指导和帮助。

       第十．兽药GMP文件架构采用国际通行做法，体系更健全。目前我们看到的兽药GMP草案包括通则和五个附录，分别

       是附录1无菌药品、附录2非无菌兽药、附录3兽用生物制品、附录4原料药、附录5中药制剂。可以预见的是，随着新版兽药GMP实施，这些附录还会不断增加和完善，最终构成一个整体动态更新和覆盖的兽药GMP规范体系。

       综上所述，这版兽药GMP和2002版具有显著不同，必将对兽药企业和相关监管部门产生持续的影响。从业人员需要从现在开始进行学习、研究和关注。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。