黑色素瘤在希伯克拉底时代就已为人们所认识，当时人们认为它是一种黑色的恶性肿瘤。事实上，黑色素瘤是来源于皮肤和其他器官的黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤肿瘤中恶性程度的瘤种。在全球范围内，黑色素瘤是恶性程度、发病率增长最迅速的肿瘤之一。国外统计其发病率仅占全部恶性肿瘤的1%～3%，但因其恶性度高，易转移，预后极差，死亡率高等特点近年来受到了越来越多的关注。随着生活环境的改变，及黑色素瘤诊断水平的提高，其发病率的增长速度已远超其他肿瘤。

       BRAF突变阳性是恶性黑色素瘤最常见的突变类型，以缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E）最为常见，缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAF V600K）次之。BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，BRAF突变会组成性激活MEK/ERK通路，促进细胞的生长与转移，因此BRAF突变代表了更差的临床结局，这部分患者的肿瘤进展速度远比没有BRAF突变的患者快得多。因此亟需找到提高BRAF突变晚期恶性黑色素瘤患者的治疗方法。

       近日，发表于顶尖学术杂志NEJM的一项研究显示，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）一线治疗能使预后极差的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的部分患者生存超过3年。其中有三分之一的患者在用药5年后仍存活。

       这项报道汇总分析了此前进行的两项研究：达拉非尼联合曲美替尼VS达拉非尼和达拉非尼联合曲美替尼VS维罗非尼。共纳入563例未经治疗的患者，他们都属于BRAF基因 V600E/K突变患者，被随机分配接受达拉非尼（每次150mg,每天两次）联合曲美替尼（每次2mg，每天一次）治疗。

       结果显示： 达拉非尼＋曲美替尼联合治疗患者4年无进展生存率（PFS）为21%，5年PFS达19%。4年仍有37%患者存活，5年OS为34%。

       针对不同肿瘤负荷患者的进一步分析表明，低肿瘤负荷患者（基线LDH正常且转移灶小于3个的患者）使用达拉非尼联合曲美替尼治疗的长期获益更为显著，5年无进展生存率和总生存率分别为31%和55%。

       缓解情况：68%接受达拉非尼＋曲美替尼的患者得到缓解，其中近五分之一患者完全缓解，16%患者部分缓解，还有1%患者情况稳定。

       达拉非尼＋曲美替尼的安全性与以往报道相似，并未观察到新的安全事件，无治疗相关死亡报告。

       达拉非尼联合曲美替尼是FDA批准的第一种有效的口服靶向联合疗法，两种药物分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2靶点，临床前研究提示二者联合应用较单药方案对缩小肿瘤的效果更好，耐药出现更晚。

       虽然目前黑色素瘤的治疗手段已经有了很大的进步，但对于BRAF基因突变的黑色素瘤患者，诊断、治疗和预后都比野生型要差很多，本项研究是目前针对未经治疗的、BRAF V600突变的、不可切除或转移性黑色素瘤患者应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗的样本和最长随访的临床研究。对于BRAF V600突变这种预后极差的黑色素瘤患者意义重大。

       参考文献：

       Long GV, Saw RPM, Lo S, et al. Neoadjuvant dabrafenib combined with trametinib for resectable, stage IIIB-C, BRAFV600mutation-positive melanoma (NeoCombi): a single-arm, open-label, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):961-971. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30331-6.