2019年9月26日，EMA发布了题为"EMA建议药企分步采取措施避免人用药物中的亚硝胺（EMA/511347/2019）"的公告（"EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines (EMA/511347/2019)"），要求欧盟所有含有化学合成活性物质的药品的上市许可持有人对潜在的亚硝胺污染进行风险评估。

       采取的措施大致分为三个步骤：

       第一步：风险评估

       -上市许可持有人必须与原料药生产商和制剂生产商合作，按照ICH Q9和ICH M7规范进行风险评估。

       -此项风险评估必须在公告发布后6个月内完成。

       -无须提交风险评估文件，但必须按要求执行。

       -如发现有潜在污染的风险，上市许可持有人应按第二步骤进行

       第二步：确认测试

       -必须通过经验证和适当敏感的分析方法对有风险的制剂进行亚硝胺污染检测。高风险药品应尽快进行检测(优先方法)。

       -如检测到亚硝胺，则无论检测到多少量应立即通知主管当局。

       第三步：上市许可变更

       -应及时提交诸如生产工艺或产品标准的上市许可变更。

       -如果存在公共卫生风险，必须立即通知主管当局并缩短时限。

       背景介绍

       2018年7月，亚硝胺在许多血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)的降血压药物中被发现，导致几种产品的召回和审查。ARB类药品包括缬沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦等沙坦类药物，是一类用于治疗高血压和心力衰竭的药品。在已上市的缬沙坦原料药中发现存在检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA) 杂质的风险。2019年9月FDA警示在雷尼替丁样品中也检出了亚硝基二甲胺（NDMA）。亚硝胺杂质属于致癌物质，包括N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)。根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分的物质，这两种物质存在于水和食物（包括肉类、乳制品和蔬菜）中，但不允许出现在药品中。同时，根据ICH M7通则对基因**杂质的分类，亚硝胺类化合物属于具有较高致癌性（"关注队列"）的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制。目前美国和欧盟的药品监管机构已陆续发布公告，对不同供应商的不同沙坦类原料药采取了风险控制措施。

       根据EMA / 428592/2019《有关"提供上市许可持有人使用的亚硝胺信息"的问答》的内容，目前确定的亚硝胺污染的可能原因包括以下几个方面：

       · 在仲，叔胺或季铵盐存在的条件下，在同一加工步骤或不同加工步骤（如果可能发生残留）中使用亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化剂。

       · 在同一加工步骤或不同加工步骤（如果可能发生残留）中，将亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化剂与易降解为仲胺或叔胺的试剂，溶剂和催化剂结合使用。

       · 在API生产过程中使用受污染的原材料（例如溶剂，试剂和催化剂）。

       · 使用回收的物料（例如溶剂，试剂和催化剂），包括外包给第三方回收，这些第三方并不知道他们正在处理的物料的内容，并在非专用设备中进行的常规回收过程。

       · 使用供应商提供的受污染的起始物料和中间体，这些物料和中间体的使用可能会导致亚硝胺形成。

       · 在同一条生产线上进行不同工艺并且由于与操作人员相关的错误（例如相分离不充分）而造成的交叉污染。

       · 起始物料，中间体和药物的降解过程，包括固有反应以及亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化剂的残留而引起的降解过程。在成品配制或存储过程中也可能发生这种情况。

       · 使用某些包装材料。一些MAH已在泡罩中存储的成品中发现了到亚硝胺污染。MAH认为包含硝化纤维印刷底漆的盖箔可能会与印刷油墨中的胺反应生成亚硝胺，在某些包装工艺条件下，亚硝胺会转移到产品中。

       从上面EMA针对雷尼替丁中基因**杂质态度，我们不得不担心，这样的处理会导致其他官方机构进行必要的跟踪行动。例如，2018年中期发生浙江华海缬沙坦事件后，欧美官方和中国药监局都采取了一系列跟踪来处理此事：

       ※ 20180706，浙江华海发布公告：缬沙坦（valsartan）原料药优化工艺变更，导致引入基因**杂质亚硝基二甲胺（N-二甲基亚硝胺）（NDMA），而且提到此问题具有行业共性，目前法规方没有建立控制限度。

       ※ 20180709，诺华声明自己生产的缬沙坦不含有NDMA杂质。

       ※ 20180709，EMA发布声明，要求企业召回含有基因**杂质的缬沙坦原料药和制剂。

       ※ 20180713，浙江华海开始召回美国市场和中国国内市场的缬沙坦药品（包括单方和复方制剂）。

       ※ 20180716，全球召回范围扩大，包括德国等22个国家。

       ※ 20180723，检验结果显示，浙江华海产品的NDMA杂质水平是3.4ppm-120ppm，远远超过欧盟推荐限度0.3ppm。

       ※ 20180729，《国家药监局新闻发言人介绍华海药业缬沙坦原料药有关情况》：

       7月6日，华海药业向国家药监局报告在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的情况，按照有关规定和要求，主动向社会披露了相关信息。华海药业在检出该杂质后，立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了主动召回的措施。该企业原料药现行工艺分别于2012年、2013年经过了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监管局（FDA）的认可。截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。

       7月6日以来，国家药监局与欧洲EMA、美国FDA等保持密切沟通和联系，及时关注国际监管机构发布的风险评估公告和动态，同时组织专家开展风险评估。经研判，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。根据上述限定值，对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行风险排查，除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。

       国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦胶囊（国药准字H20103521）尚未出厂，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，分别为重庆康刻尔制药有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊（国药准字H20080097）、海南皇隆制药股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20050508）、哈尔滨三联药业股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20061058）、江苏万高药业股份有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪分散片（国药准字H20090262）、山东益健药业有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20090319）。上述5家制剂生产企业已停止使用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回相关药品。

       根据上面这些信息，这次雷尼替丁的基因**事件，国家药监局预计也会在适当时间进行跟进，评估风险后采取行动。

       参考资料：

       1-EMA官网：EMA/511347/2019、 EMA/189634/2019、EMA / 428592/2019

       Nitrosamine contamination： EMA requests risk evaluation for drug products containing chemically synthesised APIs

       2-欧美官网关于浙江华海缬沙坦事件说明

       3-中国药监局官网信息

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。