随着2019上半年AACR、ELCC、ASCO、ESMO大会的结束，肺癌领域多个新药数据也抢先登上台面。笔者今天就给大家汇总下前沿的非小细胞肺癌靶向治疗进展。

       一、 EGFR

       EGFR靶向药耐药一直是临床治疗中一个不可忽视的难题，尤其是第三代靶向药耐药后面临着没有第四代靶向药的困境，让医生和患者束手无策。因此攻克第三代EGFR靶向药耐药是进一步延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的关键任务。

       JNJ-372：能有效控制第三代靶向药物耐药后出现C797S突变或c-MET扩增患者的病情

       c-MET扩增是第三代EGFR靶向药产生耐药的主要原因，只要阻断EGFR-cMET信号通路，防止EGFR-cMet配体结合，就能达到抑制癌细胞生长的目的。因此科学家们研发出一种叫JNJ-372的药物，它不仅能阻断MET的信号通路，对C797S突变和20ins（外显子插入突）突变也起作用。

       在JNJ-372的I期研究数据中，截至2019年1月17日，研究共纳入116例非小细胞肺癌患者，其中可评估的有效数据是88例。在这88例患者中，有8例是20外显子插入突变的患者，有10例是既往接受过第三代EGFR靶向药治疗后进展的患者，这些耐药的患者中大部分出现了C797S突变或c-MET扩增。

       研究结果表明JNJ-372不仅对20外显子插入突起到30%的部分缓解率，也能有效控制第三代EGFR靶向药耐药后出现C797S突变或c-MET扩增患者的病情，JNJ-372最常见出现的不良反应是输液相关反应和皮疹，但都在可控范围内。

       TAK788：对20号外显因子罕见突变疗效显著，有一定的入脑能力

       大约有6%的EGFR突变患者为20号外显因子插入突变，这是一种EGFR里的罕见突变。目前还没有针对性的药物可以使用，但二代靶向药阿法替尼作为多靶点药物可作为用药选择之一。

       TAK-788的出现有望成为EGFR20号外显因子插入突变的另一个重要的选择，这是一种新型EGFR/HER2靶向药，ASCO大会上公布了EGFR2020号外显因子阳性晚期非小细胞肺癌患者经治疗后使用TAK-788的研究结果。

       结果显示，患者用药后的总体客观缓释率（ORR）为43%，其中脑转患者客观缓解率为25%，无脑转为56%。总体疾病控制率（DCR）为86%，脑转患者的疾病控制率为67%，无脑转达到100%！最常见的不良反应是腹泻、皮疹、恶心。在具有EGFR外显子20插入的非小细胞肺癌患者中，新药TAK-788显示出的不良反应与其他EGFR靶向药相似，在可控范围内。

       从以上两个利用新作用机制的药物来看，第三代靶向药耐药后绝非"无药可续"，不断加深对耐药机制的认识可帮助研究者探索更好的治疗策略。

       二、KRAS

       AMG510新药的出现打破十年失败魔咒

       KRAS是肺癌中最常见的突变，存在于20％-25％的病例中，但是有关KRAS突变阳性的NSCLC 临床试验在十多年来一直没有取得进展，几乎所有KRAS相关的临床试验都已失败告终。

       近期一个非常早期的研究报告将一种新药带进我们的视野。AMG 510是一种新型小分子抑制剂，靶向KRAS G12C突变，晚期NSCLC中有13％的KRAS G12C突变。

       该药物在一项多中心I期试验中进行了研究，KRAS G12C突变阳性实体瘤的患者进行了逐渐增加剂量（这些患者均至少接受过两次治疗前）的研究。按照不同AMG 510剂量递增模式分别给予：180mg，360mg，720mg和960mg。

       数据截止时，入组的35名患者中有29名可评估，其中10名非小细胞肺癌，18名结直肠癌，1名阑尾癌。26名患者仍在接受试验，9名患者已停止治疗，均归因于病情进展。对抗KRAS G12C阳性晚期非小细胞肺癌患者的有效率达到50％，在10名可评估的NSCLC患者中，5名患者发生部分应答，疾病控制率更是高达为100%。

       靶向药AMG 510给肺癌KRAS人群带来新的生机，我们期待更好的消息！

       三、RET重排

       在大约1％-2％的晚期NSCLC患者中观察到RET融合，目前还没有靶向药获批，但RET是另一种前景较好的生物标志物。药物BLU-667和LOXO-292已经在RET突变的患者中显示出显著的疗效。

       BLU-667

       2019ASCO报道了RET抑制剂BLU-667治疗晚期RET融合阳性NSCLC患者的I期临床研究（ARROW研究）。

       研究结果显示：

       在48名有可测量病灶且至少进行过一次随访评估的患者中，客观缓解率（ORR）为58%（95% CI：43%-72%，1例CR，27例PR，18例SD，2例PD）。疾病控制率（DCR）为96%（46/48）。在既往接受过铂类化疗的35名患者中，其ORR高达60%（1例CR，20例PR，14例SD），DCR为100%。

       在接受过和未接受过免疫治疗以及研究纳入的RET融合类型患者中，均有患者出现了治疗缓解。同时观察到颅内脑转移灶有缩小的迹象。截至数据统计时，82%有响应的NSCLC患者仍在接受治疗。

       研究结果显示，BLU-667具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性，在RET融合阳性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。

       LOXO-292

       LOXO-292是一种高度选择性的口服RET抑制剂，全球性I/II期临床研究LIBRETTO-001研究的数据显示LOXO-292在RET融合阳性肿瘤患者中的总缓解率（ORR）为77%，其中NSCLC中为77%，此后，对38例RET融合阳性NSCLC患者进行了额外3.5个月的随访，其中包括8例最近入组的患者。

       数据显示，中位随访9.5个月，对LOXO-292治疗表现出应答的RET融合阳性NSCLC患者中有96%（n=25/26）仍在接受治疗。纳入最近入组的8例患者之后，RET融合阳性NSCLC患者中确认的ORR为68%。

       基于BLU-667和LOXO-292的亮眼数据，我们共同期待它们早日获批造福大众。

       曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其是分子靶向药物等新一代治疗方法的出现，如今我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多的肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换用药。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

       参考来源：

       1. N. Yanagitani,S. Takeuchi, T. Murayama, K. Yoshimura, Y. Imai, S. Takahara, T. Kawakami, T.Seto, Y. Hattori, K. Ohashi, M. Morise, S. Matsumoto, K. Yoh, K. Goto, M.Nishio, S. Yano. OA02.01 ALECTINIB IN PREVIOUSLY TREATED RETREARRANGED ADVANCEDNON-SMALL-CELL LUNG CANCER: A PHASE 1/2 TRIAL (ALL-RET)；

       2. https://www.medscape.com/viewarticle/915510#vp_2；

       3. 2019 ASCO.