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胆管癌药物盘点:胆管癌患者或将告别“无药可治”时代

https://www.cphi.cn   2019-12-03 11:59 来源:CPhI制药在线 作者:小饼

近年来胆管癌发病率呈逐年上升的趋势,且晚期胆管癌的恶性程度极高。虽然手术和肝移植可治疗部分肝门部胆管癌患者,但5年生存率仍然很低。吉西他滨+顺铂联合化疗方案通常用于不能手术的患者,但疗效有限,处于"无药可治"的边缘,因此当前临床阶段的胆管癌新药开发显得非常重要。

       https://www.cphi.cn/news/show-175965.html

       胆管癌(Bile duct cancer / Cholangiocarcinoma)统指胆管系统衬覆上皮发生的恶性肿瘤,按所发生的部位可分为肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC) 和肝外胆管癌(Extrahepatic cholangiocarcinoma,ECC)两大类。虽然胆管癌不常见,但近年来胆管癌发病率呈逐年上升的趋势,且晚期胆管癌的恶性程度极高。虽然手术和肝移植可治疗部分肝门部胆管癌患者,但5年生存率仍然很低。吉西他滨+顺铂联合化疗方案通常用于不能手术的患者,但疗效有限,处于"无药可治"的边缘,因此当前临床阶段的胆管癌新药开发显得非常重要。

       幸运的是,目前胆管癌已有相关药物正在临床试验中,有的即将上市,接下来笔者做一汇总分享给大家。

       1. Infigratinib治疗胆管癌,疾病控制率为83.6%!

       Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果,既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

       这项试验共招募了71例患有FGFR2融合/易位的患者,其中62%为女性患者,38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib,口服21天,28天为一周期。

       总体患者人群中,18例(25.4%)患者部分缓解,41例(57.7%)患者疾病稳定,8例(11.3%)患者疾病进展。

       试验的次要研究终点为潜在性患者(6个周期前完成或停止治疗的患者)的DCR、DoR、PFS和OS。结果发现:DCR为83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%),中位DoR为5.4个月(95% CI, 3.7-7.4),中位PFS为6.8个月(95% CI,5.3-7.6),中位OS为12.5个月(95% CI, 9.9-16.6)。

       2. Pemigatinib治疗胆管癌,疾病控制率可达85%

       Pemigatinib是一种选择性强效口服FGFR抑制剂,FIGHT-202试验评估pemigatinib针对至少经历过一次治疗失败,晚期/转移性或手术无法切除胆管癌患者的治疗效果。纳入患者分成三组,试验组A(FGFR2基因易位),试验组B(其他FGF / FGFR遗传改变)或试验组C(无FGF / FGFR)。研究以21天(两周试验/一周休息)为一个周期,期间所有患者用药剂量均为13.5mg/d,直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

       结果表明pemigatinib针对FGFR2基因易位晚期/转移性或手术无法切除的胆管癌患者(试验组A,n=47)治疗效果显著。其综合总反应率(ORR)为40%,其中19例(40%)患者部分反应,21例(45%)患者病情稳定(SD);综合疾病控制率(DCR)为85%(40/47);此外,中位无进展生存期(PFS)为9.2个月,中位总生存期(OS)为15.8个月。队列B患者的疾病控制率为46%,中位PFS为2.1个月,中位OS为6.8个月;队列C患者的疾病控制率为22%,中位PFS为1.68个月,中位OS为4.0个月。

       3. Ivosidenib治疗IDH突变胆管癌, 12个月PFS率为20.7%

       Ivosidenib是由Agios公司发现并开发,全球首创的强效、高选择性口服突变型IDH1抑制剂。目前已经被美国FDA批准,用于治疗复发性或难治性(R/R)IDH1突变急性髓系白血病。

       Ivosidenib靶向突变的IDH1。IDH1和IDH2是代谢酶,正常情况下帮助分解营养物质,为细胞产生能量。当发生突变时,IDH导致代谢产物d-2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高,阻断细胞正常分化,促进细胞迅速增殖。IDH突变常见于包括急性骨髓性白血病(AML)、胆管癌在内的多种血液癌和实体瘤。肝内胆管癌的病例中有近1/5患者携带IDH1基因突变。

       名为ClarIDHy的临床3期试验招募了既往接受过1~2次治疗、处于晚期并经检测携带IDH1基因突变的胆管癌患者。截至2019年1月31日,共185名患者被随机分组接受口服Tibsovo或安慰剂治疗。2019CSCO大会公布中位PFS为3.8个月,6个月PFS率为38.5%,12个月PFS率为20.7%。据悉该药或许可以明年上市,成为胆管癌靶向第一药。

       4. Derazantinib治疗FGFR2融合的肝内胆管癌,DCR达到82.8%

       Derazantinib,代号ARQ 087,是Roivant Sciences公司开发的一种泛FGFR抑制剂,在2015年被FDA和EMA授予孤儿药资格。在一项开放性标记,剂量递增,多中心临床试验中,纳入29例肝内胆管癌晚期患者,经NGS或者FISH测定为FGFR2融合突变。其中2例患者,400mg derazantinib一日一次;其他患者300mg derazantinib一日一次。28天一个周期。

       入组的29例患者没有人达到CR(完全缓解),20.7%的患者达到PR(部分缓解),62.1%的患者达到SD(稳定),药物的ORR为20.7%,DCR高达82.8%。

       5. TAS-120治疗胆管癌,控制率近100%

       TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。4例接受一代药BGJ398治疗起效但是后来又耐药的胆管癌患者,接受了TAS-120治疗,2例患者出现客观缓解,另外2例患者疾病稳定,具体如下: 1例患者,肿瘤缩小了76.7%,疗效维持了近16个月;2例患者肿瘤分别缩小了22.2%和47.4%;1例患者肿瘤出现了轻微的增大,增大了8.3%,判定为疾病稳定,疗效维持了8.3个月。

       即4例一代药耐药的患者,使用TAS-120,2例有效,2例病情稳定,控制率100%,其中2例有效患者的PFS超过一年,颇有前景。

       胆管癌是一种恶性程度比较高的肝 脏肿瘤,远期预后极差。随着二代测序的应用和完善,发现了许多胆管癌相关的基因突变,越来越多的靶向药将被用于胆管癌治疗。总之,关于胆管癌药物的研究任重道远,但未来可期!

       参考来源:

       1. https://www.onclive.com/publications/special-issues/2018/fgfr-inhibition-in-cholangiocarcinoma/infigratinib-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma;

       2. New Horizons for Precision Medicine in Biliary Tract Cancers;

       3. Agios Announces the Randomized Phase 3 ClarIDHy Trial of TIBSOVO? (ivosidenib) Achieved its Primary Endpoint in Previously Treated IDH1 Mutant Cholangiocarcinoma Patients. Retrieved May 16, from http://investor.agios.com/news-releases/news-release-details/agios-announces-randomized-phase-3-claridhy-trial-tibsovor;

       4. Derazantinib in advanced orinoperable FGFR2 gene fusion-positive intrahepatic cholangiocarcinoma;

       5. TAS-120 overcomes resistance to ATP-competitiveFGFR inhibitors in patients with FGFR2 fusion-positive intrahepaticcholangiocarcinoma.DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0182.       

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