近期，兰州兽研所学生感染布氏病的事件被社会广泛关注。近日，甘肃省政府发布最后调查结果，披露事件关键信息如下：2019年11月28日，中国农业科学院兰州兽医研究所（以下简称兰州兽研所）口蹄疫防控技术团队2名学生检测出布鲁氏菌抗体阳性。11月29日该团队布鲁氏菌抗体阳性的人数增加至4人，随后该团队学生集体进行了布鲁氏菌抗体检测，陆续检出抗体阳性人员，导致全所在读学生的担心，不少学生自行前往医院或疾控中心进行布鲁氏菌抗体检测。截至12月25日16时，兰州兽研所学生和职工血清布鲁氏菌抗体初筛检测累计671份，实验室复核检测确认抗体阳性人员累计181例。抗体阳性人员除一名出现临床症状外，其余均无临床症状、无发病。

       综合各方面调查检测结果，专家组认为：2019年7月24日至8月20日，中牧兰州生物药厂在兽用布鲁氏菌**生产过程中使用过期消毒剂，致使生产发酵罐废气排放灭菌不彻底，携带含菌发酵液的废气形成含菌气溶胶，生产时段该区域主风向为东南风，兰州兽研所处在中牧兰州生物药厂的下风向，人体吸入或粘膜接触产生抗体阳性，造成兰州兽研所发生布鲁氏菌抗体阳性事件。此次事件是一次意外的偶发事件，是短时间内出现的一次暴露。造成此次事件的中牧兰州生物药厂布鲁氏菌**生产车间已于2019年12月7日停止生产。

       可以说，这次事件调查结果既出人意料，而对于制药企业技术人员来看，也在情理之中。这是一起典型的由于不执行兽药GMP、违反消毒和废弃物排放制度的事件。

       1962年在美国诞生的GMP，是世界上第一部GMP；这部规范诞生的主要目的是控制污染、控制交叉污染和将人为差错降低到最低限度。随着GMP制度在世界各国和各地区的推广，中国药监局和农业部也分别制定了相应的药品GMP和兽药GMP，其中对于交叉污染控制都有明确规定。

       从上面这些药品GMP、兽药GMP和洁净厂房设计规范看，各类法规和规范对于交叉污染都控制很严格，而且都做出了明确规定。

       然而，即使有上述这些明确的法规和规范，还是在现实工作中会发生很多交叉污染的事件，这些事件也多是由于违反上述规范的结果。

       案例1-2016年浙江海正被欧盟警告

       2016年9月，欧盟检查浙江海正后发出不合格报告，对于浙江海正的交叉污染风险进行警告：在检查期间共发现57个缺陷，其中3个关键，17个主要缺陷。

       【关键缺陷1】未完全识别并降低交叉污染风险。原料药非泼罗尼（兽用外用杀外寄生虫药）与另一原料药（克洛索隆）共用同一建筑、同一区域和相同设备，与吡喹酮共用相同建筑和相同区域。非泼罗尼与其它人用和兽用原料药存贮在仓库里同一房间。HVAC系统、除尘系统和清洁验证不充分，另外，有3个青霉烯中间体存贮在仓库Y05的低温库。该物料与其它固体物料使用相同的取样间。

       译者注：非泼罗尼为剧毒兽药，青霉烯为β-内酰胺类抗生素，克洛索隆为兽用抗寄生虫药。

       【关键缺陷2】3个非泼罗尼原料药中间体并不在海正公司厂内生产。在工厂主文件和其它文件中，公司谎称这3个中间体是在浙江海正制药公司的工厂里生产的。

       【关键缺陷3】不良文件规范和有缺陷的物料管理，具体有，在仓库里发现不受控的文件，而仓库并非用于存贮文件。不是用于包材存贮的仓库里发现未受控的包材已经印有不同的日期作为批号和有效期。

       【主要缺陷】共发现17个主要缺陷，覆盖药品质量体系、高层管理职责、清洁验证、药品识别、过滤器使用和维护、稳定性试验偏差和复测、计算机化系统验证、计算机化系统审计追踪、文件控制、原料分装、过期产品处理、物料灭菌、中间体保存时间、氮气和压缩空气测试周期、排气过滤器完整性测试、检测用对照品以及SMF里提供的不准确信息。

       额外建议：鉴于缺陷性质，所发现的缺陷被认为适用于浙江海正3个厂区生产的所有原料药、中间体和制剂（外沙厂区、岩头厂区和东厂区）。检查发现的缺陷对在工厂生产的所有原料药、中间体和制剂均有潜在影响。要求上市许可持有人联系相关国家药监核对其产品是否关键，是否有替代供应商，是否在其国内有短缺风险，从而确定是否在不符合声明范围以内。

       案例2-2019年浙江海正再次被欧盟警告

       下面是欧盟不合规报告的关键内容翻译，希望业界从中汲取教训。

       不合规的其他活动-活性物质：不合规声明适用于在建筑物编号E08中生产的下列API（多西紫杉醇三水合物、硼替佐米、氟达拉滨磷酸盐）。任何细胞**/有害产品的制造，并且不限定于在上述提到的建筑物中或者在任何新的建筑物中生产的细胞**/有害产品，都应该接受一次跟踪检查来确认。

       不合规问题性质：在检查中发现25个缺陷，其中2个关键缺陷和5个主要缺陷。由于在多产品共用设施中处理非细胞**、细胞**、危险和高活性物质的控制措施不足（例如主要在岩头厂区的编号为Y36, Y37, Y38, Y39建筑物中，还有东厂区的E08建筑物中，但是其他建筑物也可能存在类似风险，例如岩头厂区的编号为Y20, Y33, Y35, Y50的建筑物。）这些建筑物中的交叉污染风险没有被正确识别和控制。检查中发现的主要缺陷涉及清洁验证、纯化水监控、中间体保持时间验证、溶媒回收工艺研究等。

       在欧盟发给浙江海正岩头厂区不合规报告中，还提到如下信息：

       其他不合规相关活动-活性物质

       不合规声明适用于下面建筑物中生产的下列API：建筑物编号Y20（安丝菌素、放线菌素D、紫杉醇、罗米地），建筑物编号Y36（盐酸伊达比星，吡柔比星，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，盐酸阿糖胞苷和环磷酰胺），建筑物编号37（美司那，吉西他滨，克拉屈滨，来那度胺，磷酸氟达拉滨，吉非替尼，哌柏西利和瑞格列尼），建筑物编号38（比卡鲁胺，来曲唑，阿那曲唑和达沙替尼），建筑物Y39（吉西他滨盐酸盐，克拉屈滨，来那度胺，阿糖胞苷，氟达拉滨和环磷酰胺），建筑物编号Y33/Y35（硫酸博来霉素，盐酸多柔比星，丝裂霉素和盐酸柔红霉素），建筑物编号50（长春瑞滨，盐酸多柔比星和表柔比星）。任何细胞**/有害产品的制造，并且不限定于在上述提到的建筑物中或者在任何新的建筑物中生产的细胞**/有害产品，都应该接受一次跟踪检查来确认。

       案例3-西班牙公司召回奥美拉唑

       2019年7月11日，西班牙药品和保健品监管当局发布了与一批奥美拉唑有关的警告，截止至8月6日，西班牙制药公司Farma-Quimica Sur已召回22批产品。此次警告与产品召回主要是由于十几名婴儿在服用受污染的奥美拉唑药物后被诊断出所谓的"狼人综合症"。根据西班牙卫生部、消费者事务部和社会福利部的一份声明，这批产品被一种治疗脱发的药物米诺地尔污染。孩子们停止服用奥美拉唑后，病情有所缓解。

       总之，上面这些触目惊心的案例都告诉我们，在进行药品这类高活性物质生产时，必须严格遵循法规，来规范的设计厂房、管理设施和生产活动，避免严重事故发生。

       参考文献：

       1- 中国《药品生产质量管理规范》2010版

       2- 中国兽药《兽药生产质量管理规范》2002版

       3- 中国兽药《兽药生产质量管理规范》2020版草案

       4. 西班牙药品和保健品监管局官网

       5-甘肃省卫生健康委员会网站信息

       6-浙江海正公告

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。