2020年1月9日，FDA批准Ayvakit（avapritinib）用于治疗携带血小板源性生长因子α（PDGFRα）18外显子突变的不可切除（无法通过手术切除）或转移性（癌细胞扩散至身体其他部位）胃肠间质瘤（GIST）成人患者，其中也包括PDGFRA D842V突变这种最常见的18外显子跳跃突变类型。Ayvakit是FDA批准的首款针对PDGFRA突变GIST的精准治疗药物，为这类患者带来了治疗选择。

       关于GIST

       GIST是一种起源于胃肠道壁细胞的肿瘤，最常见于胃或小肠。大多数患者的诊断年龄在50至80岁之间。在美国，每年大约有5000名的GIST新发病例。大多数GIST病例是由KIT或PDGFRA突变引起的，约10％涉及PDGFRA突变。基因突变导致蛋白激酶活跃度增加。

       KIT突变最常见，达80%，其中外显子11突变占65%，外显子9突变占10%，外显子13和17突变少见；PDGFRA突变占GIST的10%，外显子18 D842V是最常见突变，与伊马替尼耐药相关，12和14突变相对少见。GIST中还有10%的患者缺少KIT或PDGFRA突变，称为野生型GIST，此类GIST可能携带琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物突变、BRAF突变、KRAS突变或NRAS突变。

       关键临床数据

       FDA此次批准主要基于43例携带PDGFRA 外显子 18 突变的开放标签、多中心、单臂I期临床研究（代号NAVIGATOR）的数据，其中38例患者携带PDGFRA D842V突变。患者接受avapritinib 300或400mg每日1次治疗，直至疾病进展或出现不可耐受**。

       结果显示：对于携带PDGFRA外显子18突变的总体人群，总缓解率（ORR）为84％，其中7％完全缓解，77％部分缓解。携带PDGFRA D842V突变的患者亚组ORR更高，ORR为89％，其中8％完全缓解，82％部分缓解。虽然中位缓解持续时间尚未达到，但有61％的外显子18突变的缓解患者缓解持续时间达6个月或更久（持续缓解的患者中31％的随访时间少于6个月）。

       安全性方面，avapritinib治疗最常见的不良反应包括水肿、恶心、疲劳、认知功能损伤、呕吐、食欲下降、腹泻等avapritinib可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。此外，FDA建议医护人员告知女性以及有女性伴侣的男性患者关于生殖能力的信息，在使用avapritinib治疗期间以及末次用药后6周内采取有效的避孕措施。

       关于Avapritinib

       Avapritinib由Blueprint Medicines研发，该药物曾获得FDA授予治疗PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性GIST的孤儿药、快速通道和突破性疗法资格认定。另一适应症-晚期全身性肥大细胞增多症（SM）（包括侵袭性SM的亚型）、伴有相关血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病也获得了FDA授予的突破性疗法。

       在中国，基石药业和Blueprint Medicines于2018年6月4日达成该药物的独家合作及授权许可协议，基石药业获得Avapritinib在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾的临床开发和商业化的授权。2019年2月，该药物在中国开展其作为三线或以上治疗KIT基因突变驱动型胃肠道间质瘤的三期临床试验（进口1类新药）。目前该口服片剂有100 mg/片、200 mg/片、300 mg/片三种规格。

       在此之前，针对具有PDGFRA外显子18突变的GIST没有标准疗法，可用疗法会因蛋白的一级和二级突变而产生耐药性，影响临床效果。Ayvakit是FDA批准的首款针对PDGFRA突变GIST的精准治疗药物，为这类患者带来了治疗选择。

       参考来源：

       https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-rare-mutation-patients-gastrointestinal-stromal-tumors       

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