1月13日，艾伯维Bcl-2选择性抑制剂维奈克拉（Venetoclax）国内申报上市，维奈克拉是目前全球唯一获批上市的基于细胞凋亡机制开发的细胞凋亡药物。

       （资料来源：CDE）

       全球唯一上市Bcl-2选择性抑制剂

       维奈克拉是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂，通过抑制凋亡Bcl-2达到促进CLL细胞凋亡的目的。Bcl-2是一类负责调节细胞凋亡的基因家族，在维持细胞存活以及抑制细胞凋亡中发挥着重要作用。Bcl-2家族可以分为两大类，一类是抗凋亡的，主要有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等，另一类是促细胞死亡的，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。其中，Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1主要位于线粒体外膜，负责调控凋亡级联反应中的重要信号分子细胞色素C（Cytc）以及SMAC的释放。释放的细胞色素C能够促进细胞凋亡，SMAC能够通过抑制IAP来促进细胞凋亡。Bcl-2基因突变是多种癌症发生的主要原因，当Bcl-2中抗凋亡基因过表达会阻止细胞色素C及SMAC释放，从而抑制细胞凋亡导致癌症的发生。

       维奈克拉由艾伯维研发，于2015年被FDA授予突破性治疗，2016年获FDA批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。目前venetoclax正在进行的临床试验超过80个，根据其一线试验结果，维奈克拉未来数年内或将成为治疗CLL的一线药物。据艾伯维公司财报显示，2018年以及2019年H1，维奈克拉分别取得了3.4亿美元、3.2亿美元，预计2019年全年增长超100%。

       （资料来源：FDA）

       细胞凋亡在研药物

       细胞凋亡是程序化的细胞死亡过程，由特定及受控生化事件程序导致细胞被消灭。主要内源性细胞凋亡渠道包括Bcl-2、IAP及MDM2-p53三种路径。中断该等内源性细胞凋亡渠道的正常功能被发现与多种疾病相关。例如，与正常外周血淋巴细胞比较，在95%的CLL病例发现相对高水平的Bcl-2表达。此外，p53肿瘤抑制剂基因缺失与超过50%的人类癌症相关。

       细胞凋亡靶向治疗可用于多种癌症。大部分癌症细胞显示Bcl-2家族、MDM2及IAP蛋白的过度表达。例如，躲避细胞调亡常见于肿癌发展，及根据弗若斯特沙利文数据，超过细胞凋亡标靶治疗有潜质用于治疗90%的肺癌，特别是SCLC，因除全身化学疗法外，至今未有获准的有效治疗。此外，Bcl-2家族蛋白被发现与CLL等白血病高度相关；IAP蛋白表现增加与头颈癌、乳腺癌及卵巢癌以及黑色素瘤及MM相关；MDM2为p53肿瘤抑制因子的重要负调节因子，并于大部分急性骨髓性白血病（即AML）中高度表现，MDM2扩增亦于肉瘤高度表现。除了肿瘤，细胞凋亡标靶治疗的其他潜在适应症包括HBV、衰老相关疾病、神经失调、免疫系统疾病及心血管疾病。

       靶向凋亡通路中的关键调控蛋白

       根据弗若斯特沙利文报告，细胞凋亡靶向治疗全球市场于2023年预计增长至49亿美元，主要是由于维奈克拉的适应症范围扩大及新药上市推出所推动。

       全球细胞凋亡标靶治疗市场（2014年-2030年（预测））

       （资料来源：弗若斯特沙利文报告）

       Bcl-2通道全球在研药物

       IAP通道全球在研药物

       MDM2-p53通道全球在研药物

       （资料来源：亚盛招股书）

       亚盛医药-覆盖三条关键细胞凋亡通道

       亚盛医药于2019年10月成功登陆港交所，超过750倍的超购使得亚盛医药一跃而成为2019年港股市场上的"超购王"，被业内人士称为"港股原创小分子第一股"。而亚盛医药的研发管线重点就是细胞凋亡药物，亚盛医药也是目前全球唯一一家拥有覆盖三条关键细胞凋亡通道的研发药企。

       （资料来源：亚盛招股书）

       参考来源：亚盛医药招股书

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、药研动态等。

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