近日，罗氏HER2-ADC药物注射用恩美曲妥珠单抗（Trastuzumabemtansine，商品名:Kadcyla，简称TDM1）在国内的上市申请（受理号：JXSS1900013）已经变更为"在审批"，预计近期获批上市，适应症为HER2阳性乳腺癌。若顺利上市的话，恩美曲妥珠单抗将成为国内首 个上市的ADC药物，也是2020年首 个上市的重磅进口药，迎来新年开门红。

       （资料来源：NMPA）

       首 个获批治疗实体瘤的ADC药物

       恩美曲妥珠单抗是由靶向HER2的曲妥珠单抗，与微管抑制剂DM1（一种美登素衍生物）通过MCClinker连接而成的ADC药物。其中曲妥珠单抗通过CHO细胞表达，MCC与DM1通过化学合成方法生产，平均每个抗体上连接3.5个DM1。该药物于2013年获FDA批准上市，作为单一制剂用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗（单独或联合治疗）的HER2阳性转移性乳腺癌患者，原研企业为罗氏旗下的Genentech。

       恩美曲妥珠单抗于2019年3月向NMPA递交上市申请，此外，用于HER2阳性胃癌的国内临床研究也处于Ⅱ/Ⅲ期中。恩美曲妥珠单抗是目前全球首 个获批治疗实体瘤的ADC药物，2018年，全球销售额9.79亿瑞士法郎，同比增长8%。

       ADC药物历经三代

       ADC药物（Antibody-drugconjugates），即抗体偶联药物。ADC药物由单克隆抗体、偶联链（linker）和细胞**小分子药物三部分组成。小分子药物通过偶联链连接至单抗，ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性，达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低PH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞毒 药物。ADC药物的出现填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。ADC药物发展至今已经经历了三代。

       各代ADC代表药物

       全球共有7款药物获批，中国尚处空白

       截至目前，FDA共批准了7款ADC药物上市，中国目前尚无ADC药物正式上市。

FDA批准上市的ADC药物

       （资料来源：FDA）

       全球有2个HER2-ADC上市

       HER2-ADC药物绝 对是目前全球ADC药物研发热点。

       早在2019年3月，阿斯利康与第一三共宣布针对ADC 药物DS-8201签订全球开发和商业化合作协议，双方共同负责DS-8201在全球（日本除外）的开发和商业化，第一三共保留在日本的市场专有权并全权负责生产和供应。为此，阿斯利康向第一三共支付13.5亿美元首付款，以及后续的研发注册和商业里程金，交易金额总计69亿美元。这一交易当时就引起外界强烈关注，2019年12月，该药已获FDA批准上市。

       人类表皮生长因子受体2（HER2）是由染色体17q12上的ERBB2（HER2）基因编码的受体酪氨酸蛋白激酶，属于表皮生长因子（EGF）受体家族，HER2的扩增和过度表达与乳腺癌、胃癌和肺癌等的发生有关，HER2是ADC药物研发中的热门靶点，目前全球有恩美曲妥珠单抗以及fam-trastuzumab deruxtecan-nxki两个HER2-ADC上市。

       对于早期HER2阳性乳腺癌，国际公认的新辅助治疗/辅助治疗一线疗法为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，恩美曲妥珠和来那替尼可用于一线疗法后的序贯治疗。对于转移性HER2阳性乳腺癌，一线疗法为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，二线疗法包括TDMI、吡咯替尼和拉帕替尼等。目前全球有多种HER2-ADC处于不同临床阶段，第一三共/阿斯利康的DS-8201、Synthon的SYD985进度，已经进入临床III期，国内在研产品中，荣昌生物的RC48和百奥泰的BAT8001进入临床III期。更多信息请阅读“国产ADC药物大PK！荣昌生物RC48在研适应症最多，百奥泰BAT8001进展最快”。

       百奥泰的BAT8001是国内首 个进入III期临床的HER2-ADC，该药物是曲妥珠单抗通过硫醚键与毒素-连接子Batansine共价连接而成。

       全球HER2-ADC药物研发进展

       （资料来源：Lancet，DS-8201已获FDA批准上市）

       全球多家布局ADC

       除了靶向HER2外，ADC药物还有其他靶点。近年来多家国际医药巨头也纷纷布局ADC药物。2019年4月阿斯利康与第一三共达成全球开发和商业化合作协议，共同开发DS-8201，根据协议，阿斯利康将向第一三共制药支付13.5亿美元的预付款，第一三共制药将获得高达55.5亿美元的里程碑款。阿斯利康与第一三共在全球范围内共同开发和商业化DS-8201，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。2019年12月，MSD与SeattleGenetics/安斯泰来达成合作协议，将联合开展ADC enfortumabvedotin与Keytruda用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的临床试验。值得一提的是，恒瑞医药率先布局靶向c-MET的ADC，同靶点ADC药物中仅有雅培的ABBV-399于SHR-A1403。

       全球ADC药物研发进展

       （资料来源：Lancet）

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、药研动态等。

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