近期，杭州鸿运华宁生物医药开发的重组抗人内皮素受体A人源化单克隆抗体新药GMA301在中国获批临床试验，拟用于肺动脉高压疾病的治疗。这一新闻立即引发中国制药人的强烈关注。因为杭州鸿运华宁所开发药品GMA301是全球首个用于治疗肺动脉高压的抗体药物。

       肺动脉高压指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。药物治疗是肺动脉高压治疗的首选途径，临床上存在极大的未被满足需求。

       依据病理表现、血流动力学特征以及临床诊治策略将肺动脉高压分为五大类：①动脉性肺动脉高压；②左心疾病所致肺动脉高压；③缺氧和/或肺部疾病引起的肺动脉高压；④慢性血栓栓塞性肺动脉高压；⑤多种机制和/或不明机制引起的肺动脉高压；根据WHO推荐标准，具体分类参见下表：

       第一部分：现有药物的江湖布局

       根据NMPA数据库和丁香园数据库（信息截止到2020年1月22日），目前已被中国国家食品药品监督管理局批准用于靶向治疗肺动脉高压的药物包括：

       1.1- 波生坦

       A- 波生坦的适应证和注意事项

       根据NAMP数据库，查询到波生坦的适应症是用于第1、4类肺动脉高压患者。注意事项包括：①加重水钠潴留和水肿。②有肝损害可能，用药前应进行肝功能检查，用药期间应每月查一次肝功能。③禁用于妊娠或将妊娠者，有妊娠可能的女性，应每月进行一次妊娠检查。本药还会影响激素类避孕药效果，应采取其他避孕方式。④使用前及使用后第1、3月查血红蛋白水平，后每3个月查一次。

       B- 波生坦的批文持有情况

       上面信息来自丁香园insight数据库。从上面表格可以看出Actelion Pharmaceuticals Ltd.是目前国内波生坦的唯一持有进口批文的公司，也是国内唯一合法供应商。这个公司不仅持有制剂批文，还持有原料药批文。

       C- 波生坦的目前注册进度

       上面信息来自丁香园insight数据库。根据检索，目前可以看到51条注册信息，其中浙江医药股份有限公司新昌制药厂的注册申请曾经撤回，其他公司的注册申请处于临床试验阶段，目前国内只有Actelion Pharmaceuticals Trading Shanghai Co.,Ltd.持有进口批文。

       D- 波生坦的临床试验进展情况

       上面信息来自丁香园insight数据库。可以看出，Actelion Pharmaceuticals Ltd.在进行一项延伸研究，意图进入儿科用药市场。一旦这项事项完成，拓展适应症，Actelion Pharmaceuticals在这个领域的控制地位会更加牢固。而浙江医药股份也瞄准这个重磅产品，持续发力，在推进两项BE试验，估计会尽快申报仿制药上市许可。

       1.2- 安立生坦

       A-安立生坦的适应证和注意事项

       根据NAMP数据库，查询到安立生坦的适应症是用于第1、4类肺动脉高压患者。而注意事项包括①致胎儿畸形的风险，用药期间要严格避孕，禁用于已经怀孕的及哺乳期妇女。②有肝损害可能，用药前应进行肝功能检查，用药期间应每月查一次肝功能。③不良反应：体液潴留、心衰、超敏反应、贫血等。

       B-安立生坦的批文持有情况

       上面信息来自丁香园insight数据库。可以看出，目前国内市场供应商有四家，分别是浙江华海、正大天晴、江苏豪森和葛兰素史克公司。

       C-安立生坦的目前注册进度

       上面信息来自丁香园insight数据库。经过检索，共60条注册进度情况。其中，除了武汉启瑞公司的申请被明确拒绝以外，其他申请大部分被批准临床和待审批过程中。

       D-安立生坦的临床试验进展情况

       上面临床信息来自丁香园insight数据库。从上面信息可以看出，尽管cde批准多家企业开展临床试验，但是真正开展临床试验并结束的并不多。根据目前国内批准情况，虽然多家企业推进临床试验结束，但是目前还没有被批准上市，说明临床试验效果没有达到预期目的。

       1.3- 伊洛前列素

       A-伊洛前列素的适应证和注意事项

       根据NAMP数据库，查询到伊洛前列素的适应症是用于第1、4类肺动脉高压患者。注意事项：①不良反应：血管扩张，头疼、咳嗽、低血压。②肝功能异常、肾功能衰竭者，应考虑减量。③出血性疾病、妊娠哺乳期妇女禁用，注意避孕。

       B-伊洛前列素的批文持有情况

       上面信息来自丁香园insight数据库。从上面信息看，国内市场供应商被拜耳一家所垄断。

       C-伊洛前列素的目前注册进度

       上面信息来自丁香园insight数据库。检索到17条注册进度，显示都已经完成审评。从上面信息看，最初在国内销售此产品的是先灵制药，后来由拜耳取代。

       D-伊洛前列素的临床试验进展情况

       经过检索，目前在NMPA数据库和丁香园insight数据库都没有发现和伊洛前列素相关的临床试验注册信息。

       1.4- 曲前列尼尔

       A-曲前列尼尔的适应证和注意事项

       根据NAMP数据库，查询到曲前列尼尔的适应症是用于第1、4类肺动脉高压患者。注意事项：不良反应有疼痛、腹泻、下颌疼痛、水肿、血管扩张以及恶心等。

       B-曲前列尼尔的批文持有情况

       经过检索丁香园insight数据库，发现目前国内没有企业持有有效状态的批文。进口批文一直由United Therapeutics Corporation持有，但是已经过期。

       C-曲前列尼尔的目前注册进度

       上面信息来自丁香园insight数据库。检索到22条注册信息，除了United Therapeutics Corporation以外，国内安徽兆科公司也在申请。从数据库信息分析，安徽兆科公司的注射剂处于暂停审评状态，显示在补充药理毒理试验，药学专业和临床专业都在待审评状态。一旦安徽兆科完成相关资料补充，鉴于国内目前没有合法供应商的情况，估计会被优先审评而快速上市，值得期待。

       D-曲前列尼尔的临床试验进展情况

       从目前从丁香园insight数据库检索的信息看，共有6条临床试验信息。其中三项在招募受试者，2项已经完成，一项由申报方主动暂停。根据进一步核实信息，上述临床试验都是安徽兆科和联合医药公司联合进行的。

       第二部分：鸿运华宁的产品介绍和分析

       根据杭州鸿运华宁公司的官网信息，其所开发的CMA301采用自主构建的G蛋白偶联受体（GPCR）抗体技术平台，开发的全球首个靶向内皮素受体A、用于肺动脉高压治疗的抗体新药。目前该药已在澳大利亚完成了Ia期临床试验，并同时在美国递交了临床注册申请，将于近期开展中、美国际多中心临床试验。

       根据鸿运华宁官网，GMA301结构示意图如下：

       另外，官网展示的GMA301的作用机理图如下：

       根据杭州鸿运华宁的官网介绍，GMA301的临床前动物实验结果显示，GMA301能显著降低食蟹猴动物模型的肺动脉收缩压，显著降低肺动脉的内膜增生、平滑肌肥厚增殖以及血管壁厚度，因此非常有望将肺动脉高压这一平均生存期不足3年的绝症，转变成长期可控的慢性疾病。应该说这些研究结果医药行业充满期待。

       另外，不仅临床前试验结果喜人；而GMA301所展示的用药便利性也是很具有优势的。 Ia期临床试验结果显示，GMA301安全性好，在人体内的半衰期长达21天，支持每月给药1次，可极大提高患者的依从性，并有效减轻患者负担。基于在国外开展临床试验取得的结果，将可省去健康人试验环节，在中国直接开展针对肺动脉高压患者的Ib期临床试验。

       总结

       综上所述，虽然国内有多个产品可以治疗肺动脉高压，但是适应症主要集中在WHO推荐分类的1类和4类肺动脉高压，而对于WHO推荐分类的2类、3类和5类肺动脉高压患者，目前还没有非常合适的治疗药物。杭州鸿运华宁开发的重组抗人内皮素受体A人源化单克隆抗体（GMA301）虽然采用注射给药途径，但是半衰期长达21天，可以减少给药次数，明显提高患者顺从性。这一研发成果的推出和后续进展，应该会被患者、医护人员和业界所关注。

       参考文献：

       1、NMPA数据库

       2、丁香园insight数据库

       3、FDA官网信息

       4、鸿运华宁公司官网信息

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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