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汇总:针对RET融合突变NSCLC,还有这些药物可选择

https://www.cphi.cn   2020-02-26 11:51 来源:CPhI制药在线 作者:小饼

 RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因,位于10号染色体。对于RET重排型NSCLC,针对RET活性似乎能成为可行的靶向治疗,今天就给大家汇总介绍几款具有抗RET融合活性的药物。

       RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因,位于10号染色体。RET 基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),属于钙黏蛋白超家族成员RET驱动基因在NSCLC中的发现最初在2011年,其参与细胞增殖、神经传导、细胞迁移和细胞分化,通过配体/复合受体/RET多蛋白复合物的信号,激活各种下游途径。RET重排型NSCLC患者仅占所有肺癌的1-2%,年轻人、非吸烟者和腺癌居多。对于RET重排型NSCLC,针对RET活性似乎能成为可行的靶向治疗,今天就给大家汇总介绍几款具有抗RET融合活性的药物。

       RET新星:BLU-667

       BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种高效且选择性强的口服抑制剂, 根据之前的I/II期ARROW试验(NCT03037385)研究结果, BLU-667对未接受过RET靶向药治疗且曾接受铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者,显示出令人鼓舞且持久的反应,有效率达61%。而在一线治疗时,每天一次口服400mg剂量BLU-667,有效率为73%,其中包括12%的完全缓解率。

       截止日期为2019年11月18日的数据显示,先前接受化疗的患者中有95%经历了肿瘤缩小,包括14%的靶肿瘤完全消退的患者。在一线治疗的患者组中,所有患者均经历了肿瘤缩小。该试验的详细数据将在未来的医学会议上公布。

       LOXO-292:入脑能力强

       LOXO-292是一种口服、强效选择性RET抑制剂。据悉,美国FDA已经授予LOXO-292治疗三类患者的突破性药物资格(BTD),其中包括RET融合基因阳性的非小细胞肺癌和晚期甲状腺癌患者,以及RET基因突变的甲状腺髓样癌患者。

       LIBRETTO-001研究是一个Ⅰ/Ⅱ期研究,旨在探索LOXO-292在RET改变肿瘤中的疗效和安全性。

       数据截止2019年6月17日,在既往接受过铂类为基础化疗的105例患者中,接受LOXO-292治疗的客观缓解率高达68%(95%CI:58~76%)。11例合并中枢神经系统(CNS)转移的患者,颅内ORR更是高达91%(95%CI:59~100%),其中完全缓解(CR)率为18%,部分缓解率(PR)为73%。

       研究纳入39例初治患者,34例可评估患者,接受LOXO-292治疗的ORR高达85%(95%CI:69~95%)。

       主要分析集105例患者中,对69例患者进行评估,中位DoR为20.3个月(95%CI:13.8~24.0个月)。在所有105例患者中,中位PFS达到18.4个月(95%CI:12.9~24.9个月)。

       在39例初治患者中,22例患者进行DoR分析,中位DoR未达到(95%CI:8.3个月~不可评估)。34例患者进行PFS分析,只有4例患者出现疾病进展事件,中位PFS未达到(95%CI:9.2个月~不可评估)。

       LOXO-292还有良好的透过血脑屏障的性能,对中枢神经系统(CNS)转移病灶控制具有良好的效果。在LIBRETTO-001研究中,11例合并CNS转移的患者接受LOXO-292治疗后,颅内ORR高达91%。期待更大样本的研究进一步证实LOXO-292的颅内病灶控制效果。

       凡德他尼治疗RET融合:ORR为53%

       Vandetanib(凡德他尼)是阿斯利康研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶点包括EGFR、VEGFR 2和RET等。

       LURET是一项凡德他尼治疗RET融合NSCLC的II期临床试验,19例日本RET融合肺腺癌患者,RT-PCR和FISH均阳性。凡德他尼300mg每天一次,空腹或随餐口服,ORR 47%,84%的患者肿瘤缩小, DCR 90%,PFS 4.7个月,DOR 5.6个月,OS 11.1个月。

       乐伐替尼治疗RET融合:ORR为16%

       乐伐替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂,具有新颖的结合模式,主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

       2016年ESMO年会公布了乐伐替尼对RET融合NSCLC的临床数据,招募25例RET融合的患者接受24mg/天治疗,4例患者的肿瘤缩小,有效率16%;15例患者的肿瘤稳定不进展,控制率76%。

       虽然研究者已经于1985年首次发现RET融合基因突变,但在这35年以来,我们目前仍旧没有有效的靶向药。令人欣慰的是,随着精准医学的发展,目前已有关于针对RET突变的靶向药物在进行临床试验,相信总有一天,RET改变的癌症患者将从中受益,能够针对性地治疗该肺癌患者人群。

       参考文献:

       1.S.-H. Lee.et al. Vandetanib in Pretreated Patients with Advanced Non-Small Cell LungCancer Harboring RET Rearrangement: A Phase II Clinical Trial. November 1, 2016. Annals of Oncology.

       2.Gainor JF, Lee DH, Curigliano G, et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET-fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2019,Abstract 9008.

       3.Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors.

       4. Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers.

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