制药行业是知识与合规并重的行业，而其中创新药研发尤其倚重知识和经验。但是慑于新药研发的长周期和高投入，很多小型和中型公司都是望而却步。因此，为了更新自己的产品组合，很多公司开始在老药新用方面开展探索。药理学家James Black曾说过这样一句话：研发一款新药最好的方式是从一款老药开始。应该说James Black的这句话是对目前制药研发领域的生动描述。

       老药新用有很多介入契机，有的开发新的适应症，有的开发新的组合或者制剂形式，有的对药物结构形式进行修饰。在2019年大热的氘代茅台的故事，也在制药领域有所体现。

       本文汇总数据和信息，为各位制药同仁介绍中国氘代药物目前发展局面和形势。

       第一部分：氘代药物的原理和历史经验

       根据化学基本知识，氘原子只比氢原子多了一个中子，这个增加的中子对化合物的化学结构并没有大的影响。但是氢在替换为氘之后，其化学键的反应性会出现变化，因为C-D键相比C-H键更难断裂。对于这种性质的变化，化学家或者说药物合称人员很关注，在一直摸索和研究。这种变化是否可以导致药物代谢过程发生变化，从而减慢药物的代谢速度，延长药物的半衰期或抑制**代谢产物的生成？这是药物科学家持续关注的内容。

       在19世纪后半叶，美国默沙东曾经对抗生素fludalanine进行氘代试验。应该说，人类历史上第一个深入临床研究阶段的氘代药物就是Fludalanine。但是很遗憾的是，这个项目却在临床二期失败，失败的原因是：由于在二期临床研究中发现支气管炎患者的血液中依然能够检测到这些**代谢产物，默沙东被迫停止了该项目的研发。

       虽然如此，但是制药公司一直没有放弃类似项目的探索和研究。甚至，有一些药物研发公司集中精力开发氘代药物，例如Concert制药公司。守得云开见月明，在2017年，美国FDA批准了历史上第一款氘代药物上市---Teva的Austedo。

       Austedo是氘代版的丁苯那嗪。丁苯那嗪的详细作用机制目前还需要继续探索，但一般认为该药能够抑制囊泡单胺转运体2 (VMAT2) ，通过降低突触囊泡对于多巴胺，去甲肾上腺素，血清素等单胺类神经递质的摄取和存储能力，从而治疗亨廷顿氏舞蹈病相关的不自主运动。需要说明的是，江苏威凯尔公司也生产丁苯那嗪，这是一种孤儿药。

       丁苯那嗪一直是亨廷顿氏舞蹈病的主流治疗药物。但该药物的半衰期却很短，患者需要每日两到三次服用该药物。而且随着血药浓度的下降患者会出现戒断症状。在这种局面下，药物专家需要修饰丁苯那嗪来延长代谢过程。最后，TEVA公司成功实施氘代修饰，完成了Austedo的申报和批准工作。

       因为Austedo项目的成功，让很多专注于氘代药物的研发公司信心满满。例如，2017年3月，Concert将其公司的CTP-656以1.6亿美元现金以及九千万美元里程金的价格卖给了Vertex。

       除了上面提到这些项目，还有很多类似研发项目在各个阶段开展。下面是药智网总结的一些开发阶段的氘代药物：

       说明：+代表已经停止；++代表没有研发；*代表没有继续。

       第二部分：吉贝尔开发的氘代药物介绍

       2.1-江苏吉贝尔公司的发展简史和上市进程

       根据吉贝尔官网介绍，公司专业从事化学药品制剂、中成药制剂、原料药的研发、生产、销售。公司有在册产品115款，具备片剂、硬胶囊剂、滴眼剂、凝胶剂、乳膏剂等多个剂型产品和原料药的研发、生产能力以及中药前处理及提取能力。通过多年准备，吉贝尔上市进程在2020年春天加速。2020年2月20日，科创板股票上市委员会发布，江苏吉贝尔药业科创板发行上市获得通过。拟首发融资6.9亿元，不超过 4,673.54 万股。

       根据吉贝尔招股书介绍，公司研发管线也有很多项目值得关注。公司在研的创新药物包括抗抑郁药沃替西汀衍生物 （JJH201501）、抗肿瘤药多西他赛衍生物（JJH201601）、抗胃酸药沃诺拉赞衍生物（JJH201701）、治疗胆囊炎胆结石药物牛磺熊去氧胆酸衍生物（JJH201801）、 治疗干眼症药物 Lifitegrast 衍生物、降糖药桑酮碱胶囊、减肥药盐酸氯卡色林衍生物等。

       2.2-吉贝尔公司的氘代药物研发情况

       吉贝尔公司在研发领域的一个特色就是氘代药物研发技术成熟，目前在氘代研发技术平台开发出了 JJH201501、JJH201701、JJH201801 等多个氘代化合物，其中 JJH201501 已获得临床批件，现已完成Ⅰ期临床，正在开展Ⅱ期临床试验。

       公司和上海交通大学颜德岳院士及其团队对多西他赛进行结构改造，通过分子设计和药效试验筛选，筛选出化合物 JJH201601，利用脂质体技术将其开发为脂质体制剂。目前的试验结果显示，JJH201601 与进口多西他赛相比，裸鼠模型药效显著提高，且毒副作用明显降低，能够消除肿瘤，停药后与对照组比较未发现肿瘤复发，该结果已在胰 腺 癌 Panc-1、肺癌 A549 和肝癌 HepG2 模型得以验证。公司已经申请了 JJH201601 化合物及其应用的相关专利。

       通过检索丁香园insight数据库，发现江苏吉贝尔目前还处于上市前申报阶段的注册申请有3项，参见下表：

       另外，通过检索丁香园insight数据库，发现江苏吉贝尔公司目前处于临床阶段的两个项目情况如下表：

       通过上面数据和信息，可见正如吉贝尔招股书所说，江苏吉贝尔公司的研发实力和优势主要体现在氘代药物领域，治疗领域则是**治疗领域。

       第三部分：中国氘代药物的综合情况

       除了江苏吉贝尔之外，中国市场上面氘代药物研发进展如何呢？笔者通过检索NMPA官网、CDE数据库和丁香园insight数据库（关键词是氘代），汇总信息如下（数据截止到2020年2月22日）：

       分析：可以看出，目前teva公司正在将已经在美国上市的氘代丁苯那嗪向中国申报。另外，成都海创药业也在开展相关研发项目。海创药业首个化合物HC-1119是一种新的雄激素受体（AR）拮抗剂，是恩杂鲁胺的氘代产品，目前正在开展针对mCRPC患者的全球多中心III期临床试验，该产品已获得中国、美国、日本、欧洲等国家和地区的近20项专利授权。

       检索丁香园数据库，目前处于临床阶段的氘代药物情况如下：

       分析：通过上面表格可以看出，成都海创药业的多个项目都在临床阶段。再加上江苏吉贝尔公司的项目，目前应该有7项临床试验在开展。

       结语

       通过上面的信息和数据，可以看出，随着美国FDA批准第一个氘代药物-氘代丁苯那嗪，国内对于此类药物的研发热情在持续提高。尽管目前，从申报项目数量和临床试验开展数量看，氘代药物研发还是小众。但是随着官方审评政策越来越清晰，研发技术越来越成熟，会有更多氘代药物被研发和推进。

       参考文献

       1- 江苏吉贝尔公司官网

       2- NMPA官网信息

       3- CDE官网信息

       4- 丁香园insight数据库

       5- 成都海创公司官网

       6- FDA官网

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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