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被疯狂“带货”的羟氯喹,或许还有抗癌作用

https://www.cphi.cn   2020-03-30 12:55 来源:CPhI制药在线 作者:小饼

由于样本量有限,目前对羟氯喹的使用必须慎重考量。羟氯喹联合阿奇霉素能不能成为新冠病毒的克星?需要实践给出答案。今天我们的主题是要探讨羟氯喹的另一个作用--抗癌。

       3月21日,美国总统特朗普在推特上连续发文,力推两种药物治疗新冠肺炎。"将羟氯喹与阿奇霉素配合一起使用,有机会能在药物史上发挥颠覆性的作用。美国食品药品监督管理局已排除困难,感谢你们,希望这两种药物能立即投入使用,民众在垂死挣扎,行动要快,愿上帝保佑各位。"

推特

       图片来自推特

       消息一出,全球立刻陷入抢购热潮,然而在特朗普总统成功"带货"后仅仅几天,3月24日,美国广播公司(NBC)报道称,因特朗普极力宣传氯喹可以治疗新冠肺炎,美国亚利桑那州一对夫妇为预防感染误服了用于清洁鱼缸的氯喹添加剂。目前,男子已经不幸身亡,妻子病情危急。

       其实早在今年二月份,武汉大学人民医院就发布消息称,发现羟氯喹对新冠肺炎患者治疗有效。该院在临床实验中,20例患者在使用羟氯喹药物后,症状出现好转。上海市开展羟氯喹治疗轻中度新冠病毒肺炎的全国多中心临床研究,已入组184例。初步结果显示羟氯喹治疗有效且更安全,在"上海方案"中治疗性药物列首位。

       然而由于样本量有限,目前对羟氯喹的使用必须慎重考量。羟氯喹联合阿奇霉素能不能成为新冠病毒的克星?需要实践给出答案。今天我们的主题是要探讨羟氯喹的另一个作用--抗癌。

       氯喹和羟氯喹

       氯喹是一种主要用于控制疟疾症状的药物,也可用作抗阿米巴药物。对某些自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、红斑狼疮、肾病综合症等亦有一定的作用。羟氯喹作用和机制与氯喹类似,但**仅为氯喹的一半。

       1994年科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟疾药物--羟氯喹。羟氯喹是氯喹的一种衍生物,它跟氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基,正是因为这一不同,使羟氯喹在人体胃肠道吸收更快,体内分布更广。

氯喹

       氯喹

羟氯喹

       羟氯喹

       图片来自百度

       2020年3月10日,一篇大剂量羟氯喹联合吉西他滨/纳米-紫杉醇用于胰 腺癌患者的随机II期临床研究发表在《Clinical Cancer Research》上。

       研究将潜在可切除胰 腺癌的患者随机分配至两个周期的纳米-紫杉醇和吉西他滨(PG)组或PG与羟氯喹(PGH)联合使用组,两周期后再进行手术切除。PGH组的34例患者和PG组的30例患者到达主要研究终点。与对照组相比,PGH组在统计学上证明了通过Evans分级系统评价对组织病理学反应的改善(P=0.00016)。

       在CA19-9升高的患者中,CA19-9恢复正常与改善的总生存(OS)率和无复发生存(RFS)率相关(P<0.0001)。两组之间的严重不良事件没有差异,化疗剂量相同。PGH组在其切除的标本中具有更多的自噬抑制证据(SQSTM1增加,P=0.027;免疫细胞肿瘤浸润增加,P=0.033)。两组之间的OS(P=0.59)和OS率相关(P=0.55)没有差异。

       该研究得出结论:可切除胰 腺腺癌患者术前在吉西他滨和纳米-紫杉醇化疗中加入羟氯喹,可以增加组织病理学缓解,提高血清肿瘤生物标志物正常化的比例,并有自噬抑制和增加免疫活性的证据。自噬抑制是肿瘤细胞在遇到代谢或缺氧情况下来延长存活时间的一种能力,羟氯喹正是通过抑制自噬过程来导致肿瘤细胞死亡。

       羟氯喹+曲美替尼几乎完全让胰 腺癌小鼠模型中的肿瘤消失

       研究人员将羟氯喹和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib(曲美替尼)一起治疗,在移植了KRAS突变的人胰 腺肿瘤的小鼠中起到了良好的效果,有效减缓了肿瘤生长并延长小鼠的存活时间。

小鼠模型

       曲美替尼+羟氯喹治疗移植了胰 腺肿瘤的小鼠,结果显示肿瘤一致消退(图片来源于文献)

       这种联合疗法的效果在一位晚期胰 腺癌患者身上同样得到了证实,这位患者在手术后,接受了几次化疗,但不幸的是癌症复发并转移了,目前已经没有很好的治疗方案,无药可用之下,在征得患者同意后,研究人员给他用上了曲美替尼+羟氯喹的治疗方案。

       出于谨慎考虑,研究人员开始只使用了400mg/天的氯喹,而后逐渐加到1200mg/天。在氯喹加量到800mg/天后2天,患者腹部的癌痛消失了。而在加量到1200mg/天后,患者血液中肿瘤标志物CA19-9水平更是在两个月内直线下降了95%。4个月后,他体内的癌症数量减少了50%。对于胰 腺癌来说,这是一个非常了不起的反应!

       副作用上,患者只出现了轻微的皮疹和疲劳,而曲美替尼和羟氯喹都有的眼**和心**副作用,在这个患者上都没有出现。

肿瘤标志物

       治疗过程中肿瘤标志物CA19-9的变化(a),以及开始2mg曲美替尼+1200mg羟氯喹/天治疗2天后(b和d)、2个月后(c和e)的CT图像(图片来源于文献)

       从经典抗疟药到抗新冠病毒,再到在抗肿瘤方面的发现,羟氯喹经历了数次华丽转身。可以预见的是,随着对药物作用机制更加深入的了解,羟氯喹可能会出现在越来越多的临床研究中,并通过这些研究获得新的临床适应证,逐步展现老药新用的价值。

       参考文献:

       1.Kroemer, G. (2015). "Autophagy: a druggableprocess that is deregulated in aging and human disease." J Clin Invest125(1): 1-4.

       2.Choi, A. M., et al. (2013). "Autophagy in humanhealth and disease." N Engl J Med 368(7): 651-662.

       3. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial

       https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf.

       4. BRYANT K L, STALNECKER C A, ZEITOUNI D, et al. Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer[J]. Nature Medicine, 2019.

       5. Wolpin B M, Rubinson D A, Wang X, et al. Phase II and pharmacodynamic study of autophagy inhibition using hydroxychloroquine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma[J]. The oncologist, 2014, 19(6): 637-638.

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