https://www.cphi.cn 2020-04-27 10:28 来源：CPhI制药在线 作者：zhulikou431
随着2019年修订版《药品管理法》颁布实施，中国制药企业将面临一波新法规和指南的洗礼，并且也必然随着新法规的发布而调整内部的管理体系。2020年3月底，中国国家药监局发布了《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》。这两部法规对行业的影响还没有消退，在这个周日（4月26日），国家药监局又发布了新版GCP和《生物制品》GMP附录修订版。按照这个架势，估计中国制药行业的小伙伴们将会度过一个非常充实的五一劳动节了。
在本次修订之前，《生物制品》GMP附录属于在2011年3月发布的中国GMP附录3。在实施《**管理法》和新冠肺炎疫情爆发的综合局面下诞生的这部GMP修订稿到底有哪些变化呢？笔者根据自己的工作经验和行业认知，为各位解析如下。
变化一：生物制品分类范围进行了调整
针对生物制品的产品类别，下面展示了新旧文件对比情况：
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2010版文件 |
2020版文件 |
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生物制品产品类别 |
第二条 本附录所指生物制品包括：细菌类**（含类毒素）、病毒类**、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 |
第二条 本附录所指生物制品包括：**、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 |
解析：新版文件对于生物制品分类中的**内容进行了修订，使用**来统一描述，而不是再采用细菌类**和病毒类**分开介绍。
变化二：对于从业人员素质和资质要求进行了调整
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2010版文件 |
2020版文件 |
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具体要求 |
第五条 从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。 第六条 生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。 第七条 应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的**，并定期体检。 第八条 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。 未经批准的人员不得进入生产操作区。 第九条 从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X光透视或其它相关项目健康状况检查。 |
第六条 应当加强对关键人员的培训和考核，培训内容至少包括相关法律法规、安全防护、技术标准等，并应当每年对相关人员进行专业考核。从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。 第七条 生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。**生产企业生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有药学、医学等相关专业本科及以上学历（或中级以上职称），并具有5 年以上从事相关领域生产质量管理经验，以保证能够在生产、质量管理中履行职责，并承担相关责任。 第八条 根据生物安全评估结果，对生产、维修、检定、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的**，需经体检合格，并纳入个人健康档案。 第九条 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。未经批准的人员不得进入生产操作区。 第十条 从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X 光透视或其它相关项目健康状况检查；不应从事接触其他感染性病原体的工作，特别是不应从事结核分枝杆菌强毒株相关工作，也不得从事其他产品的生产工作；也不应暴露在有已知 结核感染风险的环境下。从事卡介苗或结核菌素生产的工作人员、动物房人员需要进入其他生产车间的，需经体检合格。 |
解析：人员管理方面的变化有：
※增加了要求，要求企业加强对关键人员的培训和考核，培训内容至少包括相关法律法规、安全防护、技术标准等，并强调每年考核。
※对于生物制品企业关键人员资质增加了学历、职称和工作年限要求，提高了行业准入资格。
※对于从事卡介苗或结核菌素生产的人员的安全要求，增加了内容，并且提出更具体要求。
变化三：强化生物安全管理
这一版生物制品GMP附录增加了生物安全管理要求，例如第五条规定：生物制品生产企业在生产质量管理过程中，应当按照国家有关生物安全管理法律法规、生物制品生产检定用菌毒种管理规程等建立完善生物安全管理制度体系，应当对包括生物原材料、辅料、生产制造过程及检定等整个生物制品生产活动的生物安全进行评估，并采取有效的控制措施。另外，后面的第四十七条也提到：禁止使用来自牛海绵状脑病疫区的牛源性材料，并应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。
可以预见的是，在未来一段时间针对生物制品企业的检查中，检查人员会重点检查生物安全制度完善性和落地性。
变化四：对**生产企业提出特定要求
这版新修订《生物制品》GMP附录涉及**的重要条款如下：
第四十五条 **制品的生产设计应使相关设备的生产能力与生产规模相匹配。
第五十六条 **生产所用佐剂应与药品监督管理部门批准或备案的相关生产工艺及质量标准一致；佐剂的供应商、生产工艺及质量标准变更应经过充分研究和验证，并按照国家相关法规要求进行批准、备案或年度报告。
第五十九条 **生产企业应采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。对于人工操作（包括人工操作、观察及记录等）步骤，应将该过程形成的数据及时录入相关信息化系统或转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可追溯。
第六十二条 应对**等生物制品的质量进行趋势分析，全面分析并及时处置工艺偏差及质量差异，对发生的偏差应如实记录并定期回顾。
解析：
※新增第四十五条内容，显示了国家将逐渐整合**的动向。这个动向不是这个GMP附录第一次提出，而是在2018年发生长生事件以后就被逐步提出的；需要**企业高度关注。
※新增佐剂的管理要求是为了配合注册法规的调整提出的。因为国家药监局审评中心对于**企业使用佐剂提出更多要求，而不能将佐剂视为一般辅料来管理。
※新增第五十九条对于**行业估计影响最大。如果**企业生产工艺中手工操作偏多，实施第五十九条要求的改造是具有较大难度的。但是鉴于官方对于**企业实施持续严格监管的目的，因此说，这一条的最终实施是必然的。但是官方也考虑到行业特点，因此允许这一条的实施延期到2022年的7月1日。对于目前正在开发的**产品，需要在开发阶段，就考虑这些条款影响。
※第六十二的增加则是对于**生产中偏差管理的强化，企业必须在以后把生产中所有偏差注明，提交给批签发机构来审核。可以预测的是，以后**批签发难度会加大。
变化五：生物制品原液合批问题的变化
本版文件新增的第四十六条最让行业关注，内容涉及行业持续关注的原液合批问题：为保证上市产品的溯源和追踪，半成品配制应来源于一批原液，若采用多批次原液混合配制单批半成品，应符合《中华人民共和国药典》等相关规定。
在目前正在修订的《中华人民共和国药典》2020版草案中也对类似内容进行了调整。例如《人用重组DNA蛋白制品总论》修订稿提到：在进行充分和评估后，允许原液合批。
总结
总体而言，虽然这版修订稿好像对于生物制品硬件设施没有提出新要求，但是要实现最新版文件要求，企业对于某些硬件进行提高也是不可避免的。例如要满足第五十九条件，识别对生产设备数据捕获系统进行改造或者投资。另外，虽然关于生物安全的内容要求没有提到具体硬件改造要求，但是如果生物制品企业按照相关国标实施，对于某些硬件改造也是不可避免的。
总之，随着新版法规的实施，不管是已上市生物制品的生产，还是研发成本都会相应提高。
说明：本文不构成价值判断和投资建议。
参考文献
1- 中国GMP生物制品附录（2020年修订版）
2- 中国药典2020版草案
3- **管理法
4- 药品管理法（2019年修订版）
作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
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