随着欧洲单一市场的发展，各项欧盟法规也逐步建立。在2001年，许多药品指令被合并为两个新的指令：关于人用药品的2001/83 / EC和关于兽用药品的2001/82 / EC。指令包括要求成员国确保其本国以及在第三国生产的的进口药品的制造商都至少应有一位QP。QP由药政部门任命，用于执行特定的职责和操作，以确保按照相关法规生产、包装或进口每批药品。QP必须在登记簿或其他记录上签字，证明每批产品都符合放行、销售、供应或(在某些情况下)进一步加工的标准。而这些规定和制度对于快速实施MAH的中国制药行业和监管机构都是很有裨益的。笔者不揣冒昧，为各位读者介绍欧盟QP制度细节和并引导各位思考我们中国MAH体系下QP的责任履行问题。

       第一部分：欧盟QP的法规、职责和作用

       1、欧盟QP的作用和职责

       根据欧盟指令2001/83/EC的第41(c)条和指令2001/82/EC的第45(c)条要求，生产许可的申请人应至少有一个QP可用。2001/83/EC第49和50条以及2001/82/EC第53和54条规定了有关QP的学术和经验标准。根据这些指令的永久性规定指定的QP有资格在任何成员国被指定为QP。

       欧盟QP经验的标准为应在一个或多个许可的生产商中有至少两年的涉及药物的定性分析，活性成分的定量分析以及确保药物质量的必要测试和检查的工作经验。在第三国制造商那里获得的经验通常不会有助于所需的经验期限。

       每批成品必须由欧洲共同体或欧洲经济区的QP确认放行，然后才可在欧洲共同体/欧洲经济区销售或供应，或出口。这是为了确保每个批次的生产和控制符合相关的上市许可和生产许可的要求，并符合EC GMP的原则和指南。当该批产品是在第三国生产时，QP应考虑该国家的GMP标准，以及这些标准是否得到认可与欧共体相同(例如该国与欧共体之间有互认协议)或是否有其他相关法律规定。

       在批放行前，QP应确保满足相关许可的要求，确保GMP的原则和指南贯穿于制造、装配和测试过程并且这些领域的关键过程已经得到验证。

       QP还应确保所有相关的检查和测试都已执行，包括过程控制和环境监测。

       如果在生产或质量控制方面发生了变更或偏差，QP应评估这些变化是否会对产品质量产生影响，必要时应确保这些变更已通知相关监管机构，并得到相关监管机构的同意。

       应该考虑由于变更而需要进行的任何其他检查。质量保证计划应确保所有相关文件均已完成，并已进行必要的核对，且没有理由感到担忧。

       如果一种药品的生产和装配的各个阶段是由不同的公司进行的，应该有一份书面合同来描述QP确认的责任安排。代表供应链中最终制造商的QP必须能够访问以前各阶段的所有相关信息，以使其职责得以履行。QP也可以依赖于一个或多个质量保证程序在批次生产的中间阶段对相关要求的符合性的确认。

       如上市许可持有人与生产许可持有人不同，并希望负责批放行，则该组织的QP同样必须能够访问生产商的所有相关资料。有关不同生产阶段在不同地点或由不同机构进行的批次QPs职责的进一步信息，请参阅欧盟GMP指南的附录16。

       QP不需要亲自执行与批放行相关的所有职责。他/她可以将测试和检查委派给受过培训、有经验的、具备必要能力的员工。在这种情况下，QP有责任确保必要的工作已经完成并形成文件。QP还应确保建立了有效的、经审计的质量管理体系，以提供一定程度的保证，支持这种授权。QP还必须在生产现场工作足够长的时间，以熟悉生产条件并履行委派的职责。尽管QP可能会委派一些职责，但他/她仍然有责任，并负责批放行的确认和执行。对于受托QP，QP和组织之间应该有一个正式的书面协议，详细说明各种责任。合同还应规定期望QP在现场的时间。

       2、欧盟负责临床试验用产品和API管理的QP

       根据欧盟指令2001/20/EC要求成员国确保临床试验用产品(IMP)的制造商持有适当的生产许可授权，并且该制造商至少应有一个固定的QP履行相关职责。QP负责确保在EC/EEA生产的每批IMP都按照指令2003/94/EC中规定的GMP原则和指南进行生产和检验。此外，QP应确保该批产品已按照产品标准进行生产和检验，且该产品将用于临床试验的发起者已为该试验申请了必要的监管许可。如果产品是在第三国生产的，QP必须确保每批产品的生产和检验符合GMP标准，至少与EC/EEA的标准相同。如果IMP是在第三国生产的对照药品，而且无法获得上述保证，则QP必须确信每一生产批次都经过了分析，并经过必要的检查和测试，以确认其质量。EC GMP指南附录13中描述了IMP的QP的职责。

       欧盟指令2001/83/EC第46(f)条规定，制造商必须只能使用已按照详细的原料GMP指南生产的活性物质作为起始原料。作为起始物料的活性物质的生产包括全部生产和部分生产，或活性物质的进口。要求制剂生产商的QP声明活性物质生产商符合适当的GMP的标准，支持该产品的上市许可申请，并支持就起始物料制造商的变更进行上市许可变更申请。没有要求API制造商应配备QP，但应该有一个独立的质量部门，其职责包括放行或拒收API。

       3、欧盟QP在分销活动中的作用

       QP的职责不以批放行的确认而结束。QP在确保整个分销链的产品质量，以及确保活动符合GDP起着重要的作用。随着药品分销的日益全球化，供应链可能很复杂，涉及许多储存地点、转运地点和运输系统。根据欧共体GMPs，制造商的质量保证体系应确保有很好的安排，以便药品的储存、分发和随后的处理，因此，在整个保质期内，质量都得以保持。该系统还应确保为GMP提供所有必要的设施，包括适当的储存和运输。

       4、QP的法律及专业责任

       下面的内容主要从英国药政监管的角度来讨论QP的法律和专业方面。它主要局限于人用药品的生产和控制，但讨论的大部分内容与兽用和其他QP部门有关。

       每个成员国将欧盟的指令纳入国家立法并解释其要求。很明显，一个人被认为适合履行合QP职责的方式在成员国之间是不同的。

       简要介绍欧盟相关指令的历史概况，以便将英国的程序置于欧盟指令2001/83/EC的第48和49条及其与第51条的关系的背景下。

       该文件的核心是讨论英国决定在三个方面实施QP规定的方式：

       1)满足资质、知识和经验要求的方式

       2)资格和培训

       3)专业的行为准则

       4.1英国法律概述

       在欧盟指令75/318/EEC和75/319/EEC及其欧盟成员国之前，英国就有控制药品生产和放行的历史。《药品法》(1968)是20世纪60年代初沙利度胺悲剧的直接产物，是英国的核心立法。引进了产品和生产许可制度。药品生产许可是规范和控制药品质量的法定依据。在此期间，通过法定文书的机制对这一规定进行了修订和延长。实际上，它与今天在英国法律范围内颁布欧盟指令所用的机制是一样的.

       GMP指南在英国首次出版于1971年，被亲切地称为"橙色指南"。该指南已经演变多年，并且是1987年欧盟GMP指南的基础。

       英国药品管理局(MCA)通过两份药品法资料(MAL 45和69)解释了QP的作用。这些文件后来已撤回，并将在现有情况下以指导说明9取代。实际上，它们已被《2002年药品制造商和分销商规则和指南》(药品管理局)(现为药品和保健产品监管局，MHRA)中包含的一套针对制药业QP的业务守则所取代。这方面以及其他方面的专业机构在英国的作用将在后面讨论。

       4.2 欧盟指令

       欧盟指令很复杂，但从单一的创始指令65/65/EEC演变而来。这种复杂性使得以图1所示的简化形式跟踪它们的开发的基本方面是很有用的。

       之所以选择编纂指令2001/83/EC作为图表的重点，是因为它提供了从65/65/EEC的历史需求的固定点，并为当前的扩展和修改指令提供了一条自然的路径。对于那些"在职"并受75/319/欧共体及其75/318/欧共体过渡安排所影响的QP，法规则是QP职责安排的基础。

       2001/83/EC第48条对目前关于法律和专业职责的讨论至关重要，因为它既与(第49条)的资格要求有关，也与(第51条)的QP的法定职责有关。

       5、QP委派和责任区分

       通常一个批次有不同的生产阶段或在不同的地点或由不同的制造商进行的测试。一个中间生产批次或批量生产批次可以分为一个以上的成品批次。在这些情况下， QP的委派责任是必要的，主要基于不同生产地点/ QP之间的质量协议。欧盟GMP指南附录16详细定义了QP在这种情况下的职责。

       如果产品从欧共体/欧共体以外的第三国进口，则必须遵守特殊要求。如果有互认协定(MRA)，从那个国家进口要简单得多。

       5.1、介绍

       欧盟GMP指南附录16"QP的确认和批次放行"特别适用于批次在不同地点或由不同制造商进行的不同生产或测试阶段。它还描述了一个中间或批量生产批次如何被分为一个以上的成品批次。

       此外，它还包括在共同体与第三国之间存在或不存在互认协议(MRA)的情况下，对已进口到欧共体/欧共体的批次进行放行。可能的情况是:

       1) EC/EEA生产的产品的批量测试和放行

       2)从第三国进口产品的批量检测和放行

       3)从有MRA的第三国进口产品的批量测试和放行

       QP的职责在指令2001/83/EC的第51条中有详细描述，其概括如下:

       a)对于在欧共体内生产的药品，QP确保生产和测试按照指令和上市许可进行

       b)对于在欧共体以外生产的药品，QP应确保每一批进口产品都在进口国接受了第51条第1款(b)项规定的检测。

       QP必须符合指令2001/83/EC第49条规定的资格要求。制造商应有一个固定的QP持续履行其职责。

       QP的责任可以委派，但只能委派给其他有资格的人。

       5.2、在EC/EEA生产的产品的批次测试和放行

       附录16第5条所述的在欧共体/欧共体生产的产品的批次测试和放行有几种不同的情况。可分为以下几种情况：

       5.2.1、所有的生产都在一个单独的许可地点进行

       这是QP对生产现场的质量体系有直接影响的最简单的场景(图1)。在规定的体系内，为成品批次提供放行签字的QP通常需承担个人对此的责任。

       某些检查和控制可以委托给质量组织内的其他人。受过专门培训的质量人员可以在车间进行批记录审核，可以签署环境监测报告和关键系统报告。分析测试协议可以由实验室主管签署。

       偏差调查报告可由质量保证人员签署。QP只需要执行批放行的最后一个签名。最后这个签名不能委托。

       5.2.2、同一公司内不同地点的不同生产阶段

       上市许可持有人的QP负责对所有阶段的成品批次进行签字放行(图2)。他可以考虑对这些阶段负责的相关QP对早期阶段的确认。即使生产是在同一家公司，每个生产场地都应该有QP，以保证相关中间产品的放行。最后，QP签字放行成品批次可能依靠他们。此外，质量协议将非常有助于定义责任，即使是在同一家公司生产而且欧盟GMP指南附录也未要求有质量协议。

       5.2.3、生产的某些中间阶段外包给不同的公司

       在这种情况下，对于不同的公司，合同接受方的QP必须确认相关阶段，并需要一份质量协议来定义相关的责任。

       上市许可持有者的QP对成品批次进行签字放行，并可考虑外包阶段的QP的确认。

       5.2.4、批量生产的一批产品在不同的地点组装成几个成品批次，在一个产品上市许可下放行

       在这种情况下，有两种可能的放行签字情形：

       ---批量生产场地的QP对所有的成品批次进行放行签字，并依赖于组装场地的QP对组装的确认。

       ---最终组装场地的QP对成品批次进行放行签字，依赖于批量生产QP的确认。

       第二部分：中国MAH体系下QP制度的反思

       目前中国实施的MAH制度和QP制度，都源于欧盟的经验和实践。虽然中国和欧盟地域、法规、社会制度和习俗差距巨大，但是对于需要高度管控的制药行业来说，从欧盟对于QP的规范来看，学习和借鉴欧盟制度还是很有裨益的。

       笔者在下面提出10个涉及中国制药企业MAH框架下QP的问题，供各位制药同仁反思：

       问题1-在国内，什么法规确定了QP的地位？

       问题2-在国内，什么法规确定了QP的具体职责？

       问题3-在国内，什么法规确定了QP的资质？

       问题4-在国内，什么法规确定了QP和药政部门、制药企业之间的隶属关系？

       问题5-在国内，什么法规确定了QP备案的具体要求？

       问题6-在国内，什么法规确定了QP对于分段生产和放行产品所应该承担的责任？

       问题7-在国内，什么法规确定了QP需要接受的持续职业教育要求？

       问题8-在国内，什么法规确定了QP国籍问题？

       问题9-在国内，什么法规确定了QP对于临床样品的监管责任？

       问题10-在国内，什么法规确定了药物警戒工作中QP的职责和作用？

       我相信，上面部分是有答案的，尽管这些答案可能需要尽快修订。而同时，就我自己的工作经验和所知，我也相信，上面很多问题是没有答案的。随着2019年12月1日新修订《药品管理法》的实施，中国已经正式实施MAH制度。希望药政部门抓紧时间，尽快针对上述问题来起草或者修订法规和规范，以快速建立药品法规体系中发挥关键作用的QP制度。

       参考文献

       1- EC官网

       2- EMA官网

       3- NMPA官网

       4- 中国GMP（2010版）

       5- 药品管理法（20190826修订）

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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