近日，中国生物技术发展中心公布中国人类遗传资源行政许可事项2020年第八批审批结果，石药丁苯酞软胶囊（商品名：恩必普）用于治疗血管性痴呆的Ⅲ期临床正式获得遗传办批准。恩必普19年卖了56亿元，同比增长36.6%，占石药总营收1/4，是当之无愧重磅药。

       （资料来源：中国生物技术发展中心）

       中国心脑血管领域1类新药

       1999年，石药以当时被视为天价的5000万元从中国医学科学院买来了丁苯酞的专利；2005年，丁苯酞软胶囊获NMPA批准上市，商品名为恩必普，规格为0.1g，用于治疗脑中风患者轻、中度急性缺血性脑卒中，成为我国心脑血管领域首个1类新药；2010年4月，丁苯酞氯化钠注射液获批生产，规格为100ml：25mg。

       目前，国内丁苯酞原料及制剂只有石药一家获批。

       （资料来源：NMPA）

       丁苯酞是国际上首个作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，共获得多项国内和国际专利。丁苯酞氯化钠注射液相对于软胶囊更适合于急性缺血性脑卒中患者早期使用，对于急性缺血性脑卒中患者，可以不受溶栓治疗窗的限制，可改善缺血区脑灌注，改善神经功能缺损程度，挽救半暗带脑细胞。

       丁苯酞2005年上市以来，由于前期错过当年医保调整，销售增速较为缓慢，直到2010年，丁苯酞口服常释剂型加入2009年版国家医保目录后，以及丁苯酞注射剂型成功上市，成为市场转折点。从近5年销售情况来看，丁苯酞销售收入从2015年的17亿元增长至2019年的56亿元，预计2020年会破60亿元。

       （资料来源：米内网）

       目前，丁苯酞软胶囊及注射液均进入2019年国家新版医保乙类目录。

       （资料来源：药智数据）

       值得注意的是，丁苯酞专利即将到期。2021年化合物专利到期，2022年注射剂专利到期，2023年胶囊专利到期。

       新适应症进入Ⅲ期临床

       血管性痴呆是仅次于阿尔兹海默病的第二大痴呆类型，其发病率随着脑卒中、心血管疾病等的剧增而上升趋势明显，是由一系列脑血管因素（缺血、出血、急慢性缺氧等）导致脑组织损害引起的以认知功能减退为特征的临床综合征。男性多见，尤其是在有脑小血管疾病的患者更为常见，相反，阿尔茨海默病则在女性中多发。

       由于血管性痴呆相对预后较好，是唯一可以预防的痴呆类型。因为80%以上的血管病是可以预防的，遗传只占15%左右。我国65岁以上的老年人痴呆的发病率为0.039%，其中血管性痴呆占68.5%居首位。美国流行病学研究显示，60岁以上缺血性脑血管病存活患者中，约26.3%并发痴呆见。患过脑卒中的患者血管性痴呆的风险明显增高。

       目前对于血管性痴呆尚没有明确有效的治疗药物，血管性痴呆（属于神经退行性疾病）亦被列入"重大新药创制"的十大重点疾病之一。以首都医科大学宣武医院为组长单位的共17家临床单位于2008-2011年进行的多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，初步证明了丁苯酞软胶囊对于缺血性脑血管病造成的认知功能障碍的改善作用。如果该临床试验成功，丁苯酞软胶囊将填补临床上没有治疗血管性痴呆药物的空白，具有非常显著的社会效益。

       （资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台）

       此外，丁苯酞软胶囊用于治疗缺血性脑卒中的临床试验在美国已进入Ⅱ期。

       （资料来源：ClinicalTrials）

       获"渐冻人孤儿药"资格认证

       2018年3月，石药发布公告，其开发的消旋-3-正丁基苯酞（丁苯酞）获得美国FDA颁发的孤儿药资格认定，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。获得FDA孤儿药资格认定后，在美国可享有7年市场独占权，以及最多高达50%研发费的税务减免。

       （资料来源：公司公告）

       ALS也叫运动神经元病、渐冻人症，因4年前风靡网络的"冰桶挑战"而被人熟知。ALS是由于运动神经细胞进行性退化，导致四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩，以及言语、吞咽和呼吸功能减退，直至呼吸衰竭死亡。该病多见于40至50岁的男性，病因至今不明，部分病例可能与遗传及基因缺陷有关。虽然发病率很低，但ALS对病人的生活质量及生命构成很大威胁，目前的临床用药也没有明显效果。

       丁苯酞专利即将到期，但有新适应症的加持再加美国市场的布局，有业内人士大胆预测未来丁苯酞年销售额将破10亿美元（约70亿元人民币），进入全球药物销售额TOP200，笔者认为2020年丁苯酞销售额破60亿元是大概率事件，但是70亿元很难说，毕竟受专利到期以及适应症获批不确定性等各方面因素影响较大。

       参考文献：

       [1]Iemolo F，Duro G，Ｒizzo C，et al．Pathophysiology of vascular dementia［J］．Immunity Ageing，2009，6: 13．

       [2]Inglis WL,Winn P.The pedunculopontine tegmental nucleus:where the striatum meets the reticuIar formation[ J].Prog Neurobiol,1995,47(1):1- 29

       [3]陈俊抛，林煜，主编.痴呆治疗学.北京：人民军医出版社，2002.139

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、药研动态等。