提到大名鼎鼎的CAR-T，几乎无人不知，它的出现代表了个性化癌症治疗的重大进步，特别是给血液系统恶性肿瘤患者带来重生的希望。2017年更是被称为CAR-T疗法的元年。这是由于FDA在2017年先后批准了全球首先的两个，也是目前仅有的两个CAR-T细胞疗法商业产品：诺华的Kymriah（淋巴瘤）与吉利德的Yescarta（白血病），由此癌症免疫治疗进入了一个新时代。

       CAR-T细胞疗法，像所有形式的癌症免疫治疗一样，希望能够加强免疫系统内在的抗癌能力。其实质是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞。一旦T细胞表达这种受体，便可用单个融合分子与抗原进行特异性结合并激活T细胞。这一技术最重要的一点是，能够在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤效力的T细胞，从而使得这一技术走向临床。

       然而，目前CAR-T疗法主要在血液瘤中疗效显著，这是因为血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点--CD19（只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞），我们可以轻易的依靠这个靶点带领CAR-T细胞找到癌细胞，消灭癌症。但是实体瘤中并没有这么明显的只存在于癌细胞中而不存在于正常细胞中的靶点。

       医学界一直希望CAR-T细胞可以为更多的实体肿瘤开发出新的特异性靶点。

       来了，CAR-T全新实体瘤靶点——claudin18.2

       Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

       5月27日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，科济生物自主研发的靶向Claudin 18.2（CLDN18.2）的自体CAR-T疗法（CT041）的临床试验申请获得NMPA受理。Claudin 18.2（CLDN18.2）在胃腺癌、食管胃结合部癌、胰 腺癌等多种肿瘤高表达，被认为是这些恶性肿瘤的治疗靶标。

       这款CAR-T疗法的新药临床试验（IND）申请也获得了美国FDA批准，用于治疗用于治疗晚期胃癌和胰 腺癌。据了解，这是国际上首个针对CLDN18.2的CAR-T细胞候选药品临床试验许可，对晚期胃癌和胰 腺癌患者具有重大意义。

       2018年9月，在美国波士顿举行的CAR-TCR 峰会上，中国CAR-T 细胞免疫疗法研发企业公布了其在研CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰 腺癌的临床数据。

       接受治疗的12例患者中，8例患者经历了不同程度肿瘤消退。特别是在一个经过改良的治疗亚组中，按照 RECIST 1.1 标准，6例患者有5例达到客观缓解(其中1例待确认客观缓解)，另外1例达到完全缓解。

       2019 ASCO年会上，该研究进行了数据更新，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰 腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经**。

       11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解；3例(胃腺癌2例，胰 腺癌1例)部分缓解；5例病情稳定；2例病情进展；总客观缓解率为33.3%。

       并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶**。

       该项研究结果无疑是CAR-T疗法治疗实体瘤的重要里程碑，我们也期待这一疗法能够继续为更多患者而带来好消息！

       在细胞疗法出现之前,包括晚期胃腺癌、胰 腺癌在内的实体瘤通常是采用手术、放化疗进行治疗，其中胃腺癌的发生率占胃恶性肿瘤的95%，胰 腺癌更是常见肿瘤中恶性程度最高的肿瘤，中位生存期和5年生存率都远远低于其他肿瘤，号称"癌中之王"。但是大部分患者术后会出现局部复发或转移，另外，这类恶性肿瘤对放化疗的敏感性也不高。所以基于目前的标准疗法,治疗效果并不理想，而且预后极差。免疫疗法的出现，将给更多的晚期患者带来长期生存的希望和奇迹。

       目前，随着CAR-T代数的更迭，CAR-T在增殖、细胞因子释放等方面有了明显改进，这一技术终于破冰，越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T细胞疗法用于实体瘤，晚期实体肿瘤患者受益于CAR-T疗法不再是梦！

       参考来源：

       1. https://www.healio.com/hematology-oncology/neuro-oncology/news/online/%7B6fafc1ef-3edc-4599-8159-230c1771164b%7D/car-t-cells-show-potential-for-treatment-of-pediatric-solid-tumors;；

       2. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01149/full#supplementarymaterial,https://clincancerres.aacrjournals.org/content/25/8/256.