尿路上皮癌（UC）起源于移行上皮，绝大多数来源于膀胱（约90%），对于初治转移性尿路上皮癌，以铂类为基础的化疗是标准治疗方案，但总生存较短（大约9-15个月），5年总生存率仅为约5%。对于一线铂类化疗失败的患者，预后非常差，中位生存大约为5-7个月，且没有延长总生存的治疗方案；因此急需新治疗方案以满足巨大的治疗需求。

       近年来以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得了巨大成功，尤其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部磷癌等；具有免疫源性的尿路上皮癌也成为免疫治疗大力探索的癌种。

       近期多项免疫治疗的III期临床研究也迎来了新数据，结果到底如何呢，我们一探究竟。

       近期几个失败的UC免疫研究

       ►IMvigor130研究

       IMvigor130是一项多中心，部分盲法，随机化的III期研究，旨在评估阿替利珠单抗（Tecentriq）+化疗或单独化疗治疗未接受过全身治疗的转移性UC患者的疗效和安全性。共招募1213例患者，随机接受以下疗法：A组：Tecentriq+铂类化疗（吉西他滨与顺铂或卡铂），B组：Tecentriq单药，C组：铂类化疗（吉西他滨与顺铂或卡铂）+安慰剂（对照组）。主要终点是OS和PFS，由研究者使用RECIST v1.1的响应评估标准评估。

       研究结果显示，A组与C组的中位PFS分别为8.2月与6.3月，达到统计学显著差异，两组的OS分别为13.4月和16.0月，尚未达到统计学设定的显著差异。两组的客观缓解率（ORR）和疗效持续时间数据也非常相近：客观有效率分别为47%和44%；疗效持续时间分别为8.5月和7.6月。另外，B组与C组相比，期中分析提示未改善OS。

       ►KEYNOTE-361研究

       KEYNOTE-361是一项涉及1010例患者的随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗+化疗较标准化疗用于一线治疗晚期UC患者的疗效和安全性。患者被随机分为三组：1）帕博利珠单抗单药；2帕博利珠单抗联合化疗；3）单独化疗。化疗方案采用吉西他滨+顺铂、卡铂。研究主要终点为OS和PFS，次要终点包括应答持续时间、疾病控制率、总应答率和安全性。

       研究最终分析显示，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗患者虽然OS和PFS两项指标都有改善，但未达到预先指定的组间统计差异。

       ►Danube研究

       Danube是一项随机、开放标签、多中心、全球性的III期试验，作为一线疗法在不可切除性、IV期UC患者中开展，评估了度伐利尤单抗单药疗法（Imfinzi）、Imfinzi联合抗CTLA-4疗法tremelimumab的疗效和安全性。

       根据公布的新数据，与标准护理化疗相比，1）在肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞表达高水平（≥25%）PD-L1的患者中，Imfinzi单药疗法未能改善患者总生存期（OS）；2）无论PD-L1表达水平如何，Imfinzi + tremelimumab联合疗法也未能改善患者OS。因此，该研究未能达到主要终点。

       JAVELIN Bladder 100研究取得成功

       Avelumab是由辉瑞和默克共同研发的PD-L1单抗。JAVELIN Bladder 100研究是一线多中心、随机Ⅲ期临床试验，旨在评估Avelumab联合最佳支持治疗（BSC）在局部晚期或转移性UC患者一线维持治疗中的疗效和安全性。

       研究纳入700例初治的不可手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，接受铂类为基础的诱导化疗后未出现疾病进展，按1∶1随机分配接受Avelumab联合最佳支持治疗或单独的最佳支持治疗。研究的主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR和安全性。

       数据截止时，Avelumab联合组（n=350）和单独最佳支持治疗组（n=350）的中位随访时间分别为19.6和19.2个月。纳入研究的700例患者中，358例（51%）PD-L1表达阳性。

       相比单独最佳支持治疗，Avelumab联合最佳支持治疗显著改善患者的OS，降低31%的死亡风险(HR=0.69，95%CI: 0.56～0.86，单侧P=0.0005)，两组的中位OS分别为21.4个月和14.3个月。

       在PD-L1表达阳性的患者中，Avelumab联合最佳支持治疗同样显著改善了OS（HR=0.56，95%CI: 0.40～0.79,单侧P=0.0003），Avelumab联合最佳支持治疗组中位OS未达到，而单独最佳支持治疗组中位OS为17.1个月。此外，在所有预先设定的亚组中，均观察到OS的改善。

       不论是总体人群（HR=0.62，95%CI: 0.52～0.75）还是PD-L1表达阳性人群（HR=0.56，95%CI: 0.43～0.73），Avelumab联合最佳支持治疗均带来了PFS（BIRC评估）的改善。

       在经历了几次免疫研究的失败之后，JAVELIN Bladder 100研究的成功让晚期尿路上皮癌患者看到了希望。

       JAVELIN Bladder 100研究标志着III期试验中首次有一种免疫疗法在一线治疗局部晚期或转移性UC方面显示出OS数据优于标准护理，并取得了总生存期的显著改善，这是一线治疗领域的重大突破。Avelumab有望重塑晚期尿路上皮癌一线维持治疗格局。

       参考文献：

       1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6).

       2. Siegel R, et al. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020; 70(1): 7-30.

       3.Grande E, et al. IMvigor130: a phase III study of atezolizumab with or without platinum-based chemotherapy in previously untreated metastatic urothelial carcinoma. LBA14, 2019 ESMO.

       4.https://www.businesswire.com/news/home/20200609005739/en/Merck-Update-Phase-3-KEYNOTE-361-Trial-Evaluating.

       5. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-phase-iii-danube-trial-for-imfinzi-and-tremelimumab-in-unresectable-stage-iv-bladder-cancer-06032020.html.

       6.Powles T,Park SH,Voog E,et al.Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase Ⅲ interim analysis[EB/OL].J Clin Oncol 38:2020(suppl;abstr LBA1).