吡咯替尼是中国自主研发的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆口服抑制剂新药，已于2018年被批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌。今年ASCO的PHOEBEⅢ期数据力证吡咯替尼+卡培他滨优于拉帕替尼+卡培他滨，在乳腺癌治疗中的地位得到大大提升。

       HER2突变也是肺癌的常见驱动突变基因之一，以外显子20的插入突变最为常见。目前为止，临床对于HER2突变的肺腺癌患者，治疗手段主要以化疗为主，但总体来讲，具有HER2突变的肺腺癌对化疗反应欠佳，患者总体生存率很难得到有效改善。目前一些常规抗HER2靶向治疗药物在针对HER2突变肺腺癌的研究中均未显示出理想的疗效，且其毒副作用可能导致患者出现无法耐受的皮疹和腹泻。因此，在实际临床应用中这些药物可能达不到有效的治疗剂量，导致治疗效果不够理想。

       而吡咯替尼是国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药物。因此，研究人员推测其针对具有HER2突变的NSCLC（肺腺癌）可能也具有较好的效果。为验证该假设，研究者们首先进行了细胞学实验，该实验发现相较于阿法替尼和T-DM1，吡咯替尼对HER2突变NSCLC具有更好的抗肿瘤效果。于是，开展了应用吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC的多中心II期临床研究，研究主要针对化疗失败的HER2突变NSCLC患者。给予上述患者口服吡咯替尼400 mg，用于其二线以上治疗。已有研究结果显示，患者ORR为31.7%，PFS达6.8个月。并且，口服吡咯替尼具有较好的安全性，在NSCLC患者中常见不良反应为可耐受的腹泻、呕吐等消化系统症状。该结果在2019年ASCO年会中进行报道。

       近日，JCO杂志也刊登了一项吡咯替尼治疗HER2突变晚期NSCLC的研究。结果依然出彩，继乳癌后，又拿下肺癌，实力践行好药泛癌种使用的理念。

       试验设计

       该研究是一项开放标签的多中心、单臂Ⅱ期临床研究，入组了HER2外显子20突变（中心实验室确认）且既往接受过至少一种含铂方案化疗的ⅢB和Ⅳ期NSCLC患者，探索吡咯替尼在这一人群中的疗效与安全性。

       自2016年10月20日～2018年12月10日共计纳入60例HER2突变NSCLC患者，其中，Ⅳ期患者占96.7%（58例），41.7%（25例）的患者既往接受过2种或更多的治疗方案。入组患者接受吡咯替尼（400 mg，每日一次）治疗直到发生疾病进展、无法耐受的**或撤回知情同意。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括安全性、无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。

       研究结果：

       研究数据截止至2019年6月20日，结果显示：

       （1）有效率

       整体有效率ORR为30%，全都为部分缓解，55.0%的患者疾病稳定，疾病控制率为85%，21.7%的患者显示疾病稳定至少24周。在18个记录有反应的人中，33.3%的患者反应持续，中位DOR为6.9个月(95% CI, 4.9-11.1 月)。

       （2）PFS和OS

       到数据截止日, 65.0%患者出现无进展生存期，中位PFS为6.9个月 (95% CI, 5.5 to 8.3 月)。 12个月PFS率为 22.5% (95% CI, 10.8% to 36.8%)。在数据截止日， 50.0%的患者死亡；中位OS为 14.4 个月(95% CI, 12.3 to 21.3月)。12个月的OS率为69.1% (95% CI, 55.0% to 79.6%)。

       （3）不同HER2突变亚型的有效率

       在不同突变类型患者中，44位携带20外显子插入突变的患者ORR为27.3%，6位携带G776突变基因的患者ORR为16.7%，5位携带 20 外显子9bp插入突变患者ORR为60.0%，1位携带 V777L 突变患者ORR为100%, 4位携带 L755P突变患者ORR为25.0%。

       （4）吡咯替尼对脑转移患者疗效不减

       在基线有无脑转的患者中，ORR是相似的，分别为25.0% v 31.3%；中位PFS为 5.5 个月v 6.9 个月。在以前接受过至少2线化疗的患者中ORR为44.0%，数值比经历过1线化疗的患者更大 20.0%。

       （5）安全性

       在中位10个治疗周期内，任何级别的治疗相关不良反应报道于98.3%的患者，大部分为1级或2级不良反应。最普遍的治疗相关不良反应为腹泻 (91.7%), 血肌酐升高 (30.0%), 呕吐 (28.3%)。3级以上腹泻为20%。

       作为中国原研创新药物，吡咯替尼自诞生之日起就备受国人关注，其也以出色的表现不断给国人带来惊喜：凭借在治疗HER2阳性乳腺癌上的成就，此前吡咯替尼已两次登上《JCO》杂志，两次入选ASCO口头报告。吡咯替尼在HER2突变晚期肺癌的领域，已经"完胜"国内上市的进口药物，HER2泛癌种使用指日可待。我们也期待，吡咯替尼可以在不远的将来，在HER2突变晚期肺癌中的III期临床研究中取得成功，摘得肺癌适应症，为患者解燃眉之急，不仅造福中国患者，也让全世界的患者共享中国"智"造的福祉。

       参考来源：

       1.Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy : A Multicenter, Open-Label,Single-Arm, Phase II Study；

       2.2019ASCO:Abstract 9089。