十年前，肿瘤的治疗还是基于肿瘤起源的器官部位，大多数患者被施以相同的化疗方案，有效率不到50%。随着"精准医学"时代的到来，基于特定基因背景的生物标志物（Biomarker）而非发病部位的癌症疗法开启肿瘤治疗的新篇章。这一新的泛癌种治疗模式，让我们的治疗方法可以从分子层面选药用药，打破癌种界限。在此盘点一下以Biomarker（生物标志物）为导向的泛癌种治疗药物。

       Keytruda与TMB/MSI

       2020年6月17日，FDA加速审批Keytruda单药用于治疗TMB-H（组织肿瘤突变负荷≥10个突变/百万碱基，mut/Mb），既往治疗后疾病进展，且无满意替代治疗方案的晚期实体瘤患者。

       此次获批是Keytruda的第二个不限癌种的适应症。

       首次获批是在2017年5月被批准用于无论肿瘤来源，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，成为全球首个不区分肿瘤来源的免疫药物，开创了广谱抗癌新时代！

       此次获批是基于2期KEYNOTE-158试验的结果，在这项多中心，多队列，非随机，开放标签试验中，指定FoundationOneCDx检测，确定TMB（肿瘤突变负荷状态），其中10 Mut / Mb被用作TMB高状态的阈值。755例可评估的患者中，120例（15.9％）是TMB高的患者。在这120例患者中，有15例（12.5％）是微卫星不稳定性高（MSI-H）。每3周以200 mg的剂量服用Keytruda，持续35个周，直到疾病进展，不耐受或研究人员终止为止。

       结果显示：TMB高的肿瘤患者对Keytruda的反应率比其他患者高。高TMB患者，客观缓解率（ORR）为28.3％，其中非MSI-H患者为24.8％。在TMB较低的患者中，客观缓解率（ORR）为6.5％。

       Larotrectinib 与NTRK融合

       2018年11月26日，美国FDA加速批准Larotrectinib用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生部位。

       关于NTRK融合

       正常的NTRK基因负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)蛋白，作用是维持神经细胞的存活和正常功能。但若NTRK发生了融合突变，就会变成中途倒戈的"坏人"，编码不正常的TRK蛋白，使细胞异常增殖，从而导致肿瘤的发生。

       NTRK融合包括NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，已被发现与多种肿瘤的发生发展有关。虽然在常见肿瘤如肺癌、结直肠癌中突变率低于5%，但几乎每一种癌症都报道有NTRK融合。特别是在一些罕见肿瘤中，如唾液腺癌、婴儿型纤维肉瘤，突变率超过90%。

       Larotrectinib是Loxo Oncology和Bayer公司开发的新一代具备高度特异性的口服NTRK抑制剂。此次FDA批准是基于larotrectinib在三个多中心，开放标签，单臂临床试验：LOXO-TRK14001(NCT02122913)，SCOUT(NCT02637687)，NAVIGATE(NCT02576431)。

       使用下一代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）鉴定NTRK基因融合状态。纳入共12种癌症类型，最常见的是唾液腺肿瘤(22％)，软组织肉瘤(20％)，婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9％)，在55名NTRK融合基因阳性肿瘤患者中，Larotrectinib能够达到75%(95% CI: 61%, 85%)的客观缓解率(ORR)，包括22％的完全缓解和53％的部分缓解。

       超高的有效率，忽视癌种类型的霸气，促使FDA快速获批首个靶向泛癌种适应症。提示只要是携带NTRK融合基因阳性的晚期癌症，不管是哪种组织类型，都可以考虑使用Larotrectinib 治疗。

       DS-8201与HER2

       2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是DS-8201在美国获得的第3个BTD认定，也是在全球范围内获得的第四项快速监管认定。

       DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。剂型更加优化。目前该药已在国外上市。在各个癌种上也取得了傲人的成绩。

       乳腺癌

       DESTINY-Breast01临床试验旨在评估DS-8201用于先前接受过曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。

       针对184例HER2阳性的乳腺癌患者在接受推荐剂量5.4 mg/kg后，客观缓解率（ORR）为60.9%，包括11例患者肿瘤完全消失，疾病控制率为97.3%，临床获益率为76.1%，中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。试验尚未达到患者中位总生存期（OS），患者1年生存率估计为86%。

       胃癌

       在DESTINY-Gastric01的临床研究中，评估了DS-8201在HER2阳性晚期胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中的有效性。

       纳入187例接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（125例）或化疗（62例）。

       研究结果显示： ORR：DS-8201组的为51.3％（61/119），包括11例完全缓解（CR）和50例部分缓解（PR），而化疗方案组仅为14.3％（8/56）；

       DCR：分别为85.7％和62.5％（P=0.0005）；

       DoR：分别为11.3个月和3.9个月。

       OS：分别为12.5个月和8.4个月。

       PFS：分别为5.6个月和3.5个月。

       肺癌

       DESTINY-Lung01研究是针对既往往接受过一种或多种系统治疗，出现疾病进展的HER2突变型（HER2m）不可切除和/或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者展开的，其中大多数患者曾接受过含铂化疗（90.5％）和抗PD-1或PD-L1治疗（54.8％）等治疗。

       研究结果表明，接受DS-8201单药治疗（6.4mg / kg）的，61.9％的患者获得肿瘤缓解，疾病控制率（90.5％）和中位无进展生存期（14.0个月）得到显着改善。

       DS-8201被美国FDA批准用于治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌的突破性疾病疗法，进一步证明了HER2突变是临床治疗的靶标，成为HER2突变NSCLC 患者新的希望。

       随着对癌症认识的越来越深入，治疗方式也越来越精准有效。我们期待科学家们能尽快筛选出更具指导意义的生物标志物，让泛癌种治疗越来越多的造福广大患者。

       参考来源：

       1.https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/merck-receives-priority-review-fda-second-application-keytruda-pembro；

       2.https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/clin-onc-2020/gastrointestinal-cancers/capsule-summary-slidesets/4000；

       3.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2004413；

       4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914510