当前的免疫治疗，主要指的是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂。但免疫检查点并不是只有PD-1/PD-L1，免疫治疗的天地依然非常广阔。随着对免疫检查点研究的深入，越来越多的新型免疫检查点抑制剂与大家见面，一起来了解一下。

       TIGIT 通路

       TIGIT是一种抑制性受体，在淋巴细胞中表达，比如：多种类型的T细胞（包括肿瘤浸润T细胞）和NK细胞上高表达。TIGIT通过与激活性受体CD226竞争和CD155（PVR）的结合，从而抑制淋巴细胞的激活，因此，当肿瘤表面高表达的CD155与NK和T细胞表面的TIGIT结合，它们对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。

       Tiragolumab 就是一种全人源化的 TIGIT 单克隆抗体，具有完整的 Fc 段，可阻断 TIGIT 与其受体结合，从而阻断了其与CD155的相互作用，且与PD-1抑制剂联用可能协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性。

       PD-1和TIGIT还在具有干细胞特征的记忆T细胞中有表达。因此，同时靶向PD-1和TIGIT通路，除了可以逆转T细胞耗竭以外，还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目。从而产生更多的效应T细胞，达到更好的杀伤肿瘤的效果。

       2020年的ASCO年会上，罗氏公布了tiragolumab与PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）联用治疗非小细胞肺癌的二期临床试验的结果，取得了不错的疗效，且已经在2020年初启动3期临床试验。2020年6月，罗氏已经在中国递交了tiragolumab的临床试验申请。

       LAG-3通路

       LAG3（lymphocyte activation gene 3，LAG3，CD223）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。

       百时美施贵宝的Relatlimab独领先锋，黑色素瘤后线疗效优秀

       Relatlimab是目前研发进度最快的LAG-3抗体，已经启动全球范围的II/III期临床试验。在一项I/IIa期临床试验中，共纳入了经PD1/PDL1单抗治疗后进展的68例黑色素瘤患者，使用Relatlimab 80mg+nivolumab（纳武单抗，PD1单抗）240mg，q2w。其中46%患者的既往治疗线数≥3。61例可评估患者中，客观有效率（ORR）是11.5%，包括1例完全缓解（CR）及6例部分缓解（PR）。分层分析，LAG3表达≥1%患者的ORR是LAG3＜1%的3.5倍，差距显著。说明LAG3表达是该联合治疗的预测治疗标志物。

       TIM-3 通路

       TIM-3的主要作用是抑制T细胞的活化、增殖，减少正性调控免疫应答的细胞因子的产生，在抗肿瘤的免疫过程中发挥负性调控作用，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，有利于肿瘤在原位点向组织深层侵袭。

       首个被报道出临床数据的抗TIM3药物是由Tesaro开发的TSR-022，这是一个人源化的抗TIM3 IgG4抗体。TSR-022单药治疗导致31例患者病情稳定，1例平滑肌肉瘤患者部分缓解，未观察到剂量限制**。这些数据为TSR-022与PD-1抗体联合奠定了基础。目前，TSR-022正在开展II试验。

       除TSR-022外，礼来的TIM3抗体LY3321367被报道已成功通过I期临床试验，诺华的TIM3抗体MBG453也被报道已完成I期临床。这些数据与来自临床前模型的数据一致，表明TIM3通路和PD1通路共阻断优于单药治疗。

       总结来说，来自人类临床试验的新数据表明，在功能方面，抑制TIM3可增强PD-1阻断的抗肿瘤作用。这些结果为无法获益于PD-1抗体的癌症患者带来了新的希望。虽然我们对TIM3还有很多需要了解的地方，但可以确定的是，其作为癌症等多种人类疾病药物靶点的潜能值得进一步被研究。

       腺苷途径

       腺苷介导了多个靶点的免疫耐药，是值得我们关注的非常重要的靶点。腺苷抑制类肿瘤免疫微环境调节药物主要基于CD39-CD73-A2aR通路开发。在这一通路中，腺苷（adenosine）贯穿整个环节，同时也是也是造成免疫细胞免疫应答不佳的罪魁祸首。腺苷是一种免疫抑制代谢物，可通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体A2a（A2aR）结合，抑制免疫细胞的免疫响应能力，在肿瘤微环境中这一抑制过程的结果就表现为肿瘤细胞的免疫逃逸，使肿瘤细胞无法被免疫细胞杀伤。

       同时，肿瘤微环境中缺氧、低PH、高度细胞更新、高CD39和CD73的表达的环境都是腺苷高水平产生的重要因素。其中CD39 和CD73由调节性T细胞（Treg）表达，作为催化腺苷产生的关键酶，二者可通过协同作用水解组织由于缺氧、炎症反应等产生的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），进而提肿瘤微环境中的腺苷水平，最终增强上述途径造成的肿瘤细胞免疫逃逸。

       不难发现，在CD39-CD73-A2aR通路中共有三个靶点可以抑制肿瘤细胞获得免疫逃逸，而在使用PD-(L)1或CTLA4单抗等通路的免疫检查点抑制剂时可增强患者免疫响应。这三个靶点均是通过抑制腺苷在肿瘤免疫微环境中的生理功能来实现免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。基于这三个靶点，研究人员开发出了A2aR拮抗剂、CD39抑制剂、CD73抑制剂。

       AZD4635是一款研究较为深入的A2aR拮抗剂，由阿斯利康开发，目前有前列腺癌与NSCLC等适应症进入II期临床，其临床使用策略包括单药、与PD-L1单抗联用、与CD73单抗联用。

       目前，AZD4635的NCT02740985试验目前已有数据公布。该研究针对实体瘤患者，用药方案包括AZD4635单药或联合Durvalumab（PD-L1单抗）使用。共计38例晚期实体瘤患者被纳入研究，其中15例患者接受AZD4635单药治疗，其余接受AZD4635联合Durvalumab治疗。研究发现AZD4635的最大耐受剂量MTD在单药治疗与联合用药时均为100mg qd。与研究药物相关的常见不良事件（定义为发生率＞15%）为1-2级的恶心、疲劳、呕吐和头晕。

       在可根据RECIST评估其肿瘤病灶的8例转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，经AZD4635单药治疗有一例到达了部分缓解（PR），而在联合用药治疗中有一例患者完全缓解（CR）、一例部分缓解（PR）。另外，在4例无法评估其肿瘤病灶的患者中，有一例患者在AZD4635单药治疗中观察到了持久的PSA降低＞99%（PSA，前列腺特异抗原，为前列腺癌肿瘤标记物）。而在其他头颈癌、膀胱癌、胃癌和肉瘤等患者中，接受治疗时间超过6个月的患者均达到疾病稳定（SD）。

       免疫疗法为肿瘤治疗提供了新的途径，具有独特的优势和巨大的潜力，而免疫检查点阻断是免疫治疗中的重要组成部分，目前，免疫检查点阻断在临床上已取得了重要进展，国内外许多企业已研发出靶向免疫检查点的抗体，并在特定适应症中取得了良好的临床效果。但是目前已上市的免疫检查点抑制剂的有效率和疾病控制时间有一定的局限性，如面临耐药、"冷肿瘤"反应率低等问题。针对新的靶点研发相关的药物对肿瘤的治疗至关重要。以上介绍的新靶点可能会在未来肿瘤免疫治疗领域发挥至关重要的作用，我们也期待早日获得突破，造福更多肿瘤患者。

       参考来源：

       1.Rodriguez-Abreu D,Johnson ML,Hussein MA,et al. CITYSCAPE:Primary analysis of a randomized,double-blind, phase Ⅱ study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC [EB/OL].ASCO 2020,abstr 9503.

       2.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31502-2?rss=yes.

       3.Friedlaender A, Addeo A, BannaG. New emerging targets in cancerimmunotherapy: the role of TIM3. ESMO Open,2019, 4: e000497.

       4.Abstract CT026: Evidence of immuneactivation in the first-in-human Phase Ia dose escalation study of the adenosine 2a receptor antagonist, AZD4635, in patients with advanced solidtumors. AACR Annual Meeting 2019; March 29-April 3, 2019; Atlanta, GA.