结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一。目前晚期肠癌进入了在基因状态和原发部位（左右半）指导下的精准一、二线治疗时代，免疫治疗的应用也在近几年来开启了另一条征程。下面我们一起看下转移性肠癌的免疫治疗进展。

       KEYNOTE-177研究：帕博利珠单抗敲开肠癌一线免疫治疗的大门

       研究共纳入307例MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，ECOG PS 0~1分。一线治疗随机接受帕博利珠单抗（200 mg Q3w，最多2年）或研究者选择的化疗（mFOLFOX6或FOLFIRI Q2w±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）。疗效结果显示，帕博利珠单抗组中位PFS为16.5个月，显著优于标准化疗组的8.2个月，疾病进展或死亡风险降低40%（HR 0.60，95%CI 0.45-0.80，p=0.0002）。帕博利珠单抗组12个月和24个月PFS率为55.3％和48.3％，而化疗组为37.3％和18.6％。确认的ORR两组分别为43.8％和33.1％；帕博利珠单抗组未达到中位（范围）缓解持续时间（2.3+至41.4+），而化疗组为10.6 个月（2.8至37.5+）。

       CHECKMATE-142研究：双免疫治疗使肠癌再获突破

       CheckMate 142研究是一项多中心、开放、非随机、多个队列的Ⅱ期研究，旨在评估纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗MSI-H和非MSI-H型mCRC的疗效和安全性。

       2018年的ESMO大会，研究者首次公布了CheckMate 142研究双免疫联合方案的一线治疗数据，中位随访13.8个月时（截止至2018年7月），纳武利尤单抗联合Ipilimumab一线治疗的ORR为60%，完全缓解（CR）率为7%，DCR 84%。

       2020年ASCO大会上，研究者更新了CheckMate 142研究中双免疫联合方案一线治疗MSI-H/dMMR型患者的疗效和安全性结果，数据截止至2019年10月，中位随访时间为29.0个月。

       主要研究终点分析显示，2020 ASCO大会报道的数据较2018 ESMO大会更好，其中研究者评估的ORR从60%提高到69%，CR率从7%提高到13%。患者的中位缓解持续时间尚未达到。84%患者的肿瘤负荷较基线时降低，表明随着时间的推移，有更多患者从双免疫治疗中获益，且大多数患者显示深度缓解。

       至2019年10月数据截止时，74%治疗有响应的患者仍在持续获益，其中71%的患者疗效持续时间≥12个月，再次验证了免疫治疗一旦有效则获益持久的特点。

       目前，总体人群的中位PFS和OS均尚未达到。24个月的PFS和OS率分别为74%和79%。

       REGONIVO研究：瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，ORR达33%

       该研究为I期队列递增和队列扩展研究，结直肠癌组患者使用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗，客观缓解率高达36%（除1例外，均为MSS型），即针对MSS型肠癌患者，ORR为33%，mPFS为7.9个月，mOS未达到，PFS达1年以上的比例41.8%，OS达1年以上的比例为68.0%。受试患者多数（80%）接受过3线以上治疗，三线标准治疗的瑞戈非尼或呋喹替尼治疗有效率均不足10%，而纳武利尤单抗联合瑞戈非尼能出现如此好的治疗效果令人欣喜。

       REGOTORI研究：瑞戈非尼联合特瑞普利单抗值得推荐

       REGOTORI研究是一项Ib/II期临床研究，目的是在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的系统化疗失败或无法耐受的pMMR/MSS/ MSS-L转移性结直肠癌患者中，评估瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗的安全性、耐受性和初步疗效。

       REGOTORI研究包括两个阶段，第一阶段是剂量爬坡，第二阶段是剂量扩展。在剂量爬坡期间，确定最大耐受剂量（MTD）为主要目标，瑞戈非尼给药为80 mg、120 mg或160 mg[po, qd (d1 - d21)，q4w]，分别联合特瑞普利单抗(3 mg/kg, iv, d1和d15, q4w)治疗。研究采用mTPI设计，靶**概率为30%。在剂量扩展阶段，主要终点是推荐剂量（RP2D）的ORR，次要终点则包括安全性、PFS、OS、DOR和DCR。

       截至2020年7月12日，可评估患者的结果显示，ORR为15.2% (5/33)，DCR为36.4%(13/33)。其中不伴肝转移的结直肠癌患者较伴有肝转移的结直肠癌患者具有更高的ORR（30% vs 8.7%）。在39例患者中，中位PFS为2.6个月，中位OS为15.5个月，中位DOR达9.6个月。

       REGOTORI研究结果证实，80 mg的瑞戈非尼联合3 mg/kg的特瑞普利单抗，在未选择的难治性pMMR/MSS结直肠癌患者中具有可控的安全性和初步疗效，且疗效结果充满期待：39例患者的OS达15.5月，充分显示瑞戈非尼联合特瑞普利单抗的生存获益远高于既往肠癌的标准三线治疗方案；患者中位DOR达9.6个月，提示该方案抗肿瘤疗效持久；在无肝转移的后线MSS型结直肠癌患者ORR达30%，更是说明该方案对这类患者值得推荐的治疗新选择。

       纵观肿瘤免疫治疗的发展历程，多年来，多个瘤种都如火如荼、进展显著，然而在结直肠癌，一直困顿徘徊，直至微卫星高度不稳定（MSI-H）型结直肠癌被发现能够从免疫治疗中获益，才算有所破冰。星星之火，可以燎原。我们相信未来肠癌免疫的困境会被打破，会有更多的研究去解决很多我们未知的东西，去打开免疫治疗的大门。

       参考来源：

       1. André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study. 2020 ASCO, abs LBA4.

       2. Lenz HJ, van Cutsem E, Limon ML et al. Durable clinical benefit with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2018 ESMO, abs LBA18_PR.

       3. Fukuoka et al. Journal of Clinical Oncology 2020 Jun 20;38(18):2053-2061

       4. Le D T, Jennifer N U, Wang H, et al. Programmed death-1 blockade in mismatch repair deficient colorectal cancer[R]. ASCO 2016, abstract 103.