CDK4/6，即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是细胞分裂周期的关键调节因素，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而触发细胞周期从DNA合成前期(G1期)进入到 DNA 复制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，抑制乳腺癌细胞的生长。

       大量临床研究数据表明，CDK4/6 抑制剂可显著提升HR+/HER2-乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量。据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过肺癌的220万例，成为全球第一大癌。HR+/HER2-是最常见的乳腺癌亚型，约占65%～75%。

       目前，全球已经批准四款CDK4/6抑制剂，即辉瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、诺华的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、礼来的Verzenio（Abemaciclib，阿贝西利）和G1 Therapeutics的Cosela（trilaciclib）。其中前三款药物获批较早，适应症均为HR+/HER2-乳腺癌，而Cosela于今年2月才被FDA批准用于降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率。不过，国内仅哌柏西利和阿贝西利两款CDK4/6抑制剂获批。

       上述三款获批治疗HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制剂未进行头对头研究，无法比较谁的治疗效果最 佳。不过，Kisqali联合内分泌疗法治疗乳腺癌III期MONALEESA-7研究的最新总生存期（OS）接近5年（58.7个月），刷新了HR+/HER2-绝经前女性转移性乳腺癌患者中报告的有史以来最长的生存数据。

       此外，Verzenio是第一个被证明在HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者中将癌症复发风险在统计学上显著降低的CDK4/6抑制剂。其在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展的III期研究monarchE主要结果分析的额外数据显示：中位随访19.1个月，与标准辅助内分泌治疗（ET）相比，Verzenio联合标准辅助ET将乳腺癌复发风险显著降低了28.7%。不过，Ibrance联合内分泌疗法治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的两项三期临床研究PALLAS和PENELOPE-B惨遭滑铁卢。而诺华已与肿瘤转化研究合作开展III期临床研究NATALEE，评估Kisqali联合内分泌疗法辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的潜力。

       据各公司财报，Ibrance凭借先发优势销售额最为亮眼，2020年突破了50亿美元，占据了大部分CDK4/6抑制剂市场。不过，Ibrance却面临着专利到期的危险，辉瑞正在与印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利进行专利侵权诉讼，齐鲁制药的哌柏西利胶囊也已在美国获得临时性批准，但由于专利问题，还无法上市销售。而且，齐鲁制药的哌柏西利胶囊在国内也已获批。Verzenio上市较晚，但却在上市第二年反超Kisqali，成为销售额排名第二的CDK4/6抑制剂。

       CDK4/6抑制剂作为近年来冉冉升起的抗癌"神药"，正在迅速改变HR+/ HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间。《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》也已将CDK4/6抑制剂的推荐级别由Ⅱ级提升至Ⅰ级。纵观整个CDK4/6抑制剂市场，其市场规模不断扩大，2020年达到69.92亿美元。预计未来随着CDK4/6抑制剂市场渗透率的提高、获批范围及适应症的扩大，其市场规模还将继续扩大。