前言

       药品上市后变更管理，作为药品生命周期内管理工作的重要一环，一直被监管部门和制药行业所关注。随着2019年修订的《药品管理法》的落地，国家局也陆续出台文件，构建符合新时代监管特点的药品上市后变更管理体系。随着2021年1月发布的《药品上市后变更管理办法（试行）》的发布和实施，各省局也应国家局要求，陆续发布适用于本省药品变更管理的备案文件和沟通文件。

       本文将汇总截止到2021年8月初的所有省局已发布的涉及变更文件，进行分析和解读，希望可以为行业同仁提供借鉴和帮助。

       第一部分：各省药品管理文件综合情况汇总

       在文件的这部分，把目前各省已发布文件的情况进行汇总，便于制药行业同仁了解和学习：

       说明：上述法规文件汇总和统计截止到20201年8月初，如果有遗漏，请理解。

       通过上面的汇总，我们可以看出，到2021年8月初，全国已经有23个省级区域发布了本省的药品变更管理配套文件。尽管有的省份发布了部分文件，有的省局的文件还是草案而没有定稿；从整体进度看，各省局对于药品上市后变更的管理还是很关注和重视的。

       第二部分：各省变更备案文件最新情况汇总和分析

       经过上面的统计，可以看出，根据国家局最新的药品上市后变更法规更新了本省的变更备案文件的省份如下：

       分析和解读：

       1-根据上面表格统计数据，到2021年8月初，中国大陆地区的31个省级单位，已经有17个省局发布了药品上市后变更备案管理的配套文件。总体占比数据超过50%。

       2-这些省局文件中，有几个省局文件还处于草案状态；而云南省局在发布药品变更备案文件后，认识到已发布文件的不足，进行了一次修订，体现了积极进取的态度，值得表扬。

       3-河北省局的变更备案文件是在2021年3月22日发布的，在全国各省局当中属于发布时间比较靠前的。但是文件内容看，质量还不错。这份文件有一个很好的附件，把涉及许可证变更的各类情形以及需要提交的文件用表格展示出来，一目了然。

       4-对于生产场地的变更，由于此类变更既有可能涉及生产许可证变更，也有可能涉及药品注册事项变更，因此比较复杂；因为这个原因，很多省局的文件中都专门设立章节介绍此类变更。

       ◆河北省局对于药品生产场地变更的部分规定不合理

       例如，在（四）药品生产场地变更管理章节提到的如下内容，应该是不需要的。

       （1）新旧生产场地所涉及品种的处方、生产工艺、批量、原辅料、溶剂、包装材料和/或容器、质量控制等保持一致的，根据现行技术指导原则开展研究后，在国家药品监督管理局药品业务应用系统提交相关品规的药学研究资料。

       （2）场地变更的同时发生一或多项关联变更，所涉及的关联变更均为微小变更的，根据现行技术指导原则开展研究后，在国家药品监督管理局药品业务应用系统提交相关品规的生产场地变更药学研究资料，并将所涉及微小变更事项集中在年度报告中提交。

       试问，如果一个MAH或者受托生产企业，如果发生药品生产场地变更，但是这个生产场地变更对于药品处方、工艺、质量标准等事项几乎无影响，或者影响属于微小变更，为什么需要向国家局业务系统提交药学资料？这种情况只需要变更生产许可证即可。

       ◆海南省局的定稿文件比草案相比，有退步

       请看下面列表

       ◆对于生产场地变更的应对措施，辽宁省局文件的描述最经典，最全面。虽然这份文件还是草案，但是质量不错。

       ◆有些省局文件，对于特殊品种的应对措施进行了描述。这些产品包括但是不限于：生物制品、特殊注射剂（如多组分生化注射剂、中药注射剂、脂质体注射剂等）和收载入《中国上市药品目录集》的品种；例如河北省局和辽宁省局的文件。

       ◆部分省局的文件写的很接地气，把省局内部的负责部门都写的很清楚，便于企业操作；例如吉林省局文件。

       ◆部分省局不仅采用了详细的文字描述，还提供了流程图；例如云南省局。到目前为止，云南省局针对情况变化，第一个修订已经发布文件的省局。值得表扬。

       ◆目前，江苏省局已经对已经发生的变更案例进行汇总和分享，在省局官网设置里的专栏。而山东省局也分享了第一期药品变更的问答。

       第三部分：总各省局发布的变更沟通文件

       在这部分内容，将汇总各省局发布的变更沟通的文件整体情况。参见下表：

       解读和分析：

       1-根据上面表格统计数据，到2021年8月初，中国大陆地区的31个省级单位，已经有20个省局发布了药品上市后变更备案管理的配套文件。总体占比数据超过70%。

       2-在全国各省局中，浙江省局是最早发布变更沟通文件的。但是我们不得不说，浙江省局在变更沟通管理文件中对于企业需要提交的资料，要求太高了。如果打开浙江省局文件的附件，你会发现这是一份CTD文件。也就意味着，企业必须先启动变更，进行至少6个月研究，在掌握大部分数据情况下，如果还不能判断变更类别，再和省局沟通。我想，这个情况下，大部分企业自己都搞明白了。

       3-浙江省局文件的一个优点是对于需要沟通的变更情形，没有描述为降低，而是描述为调整（含有降低或提高）。因为有些企业想把微小变更按照中等变更来备案。针对这些情形，浙江省局文件更合适。

       4-山西省局的文件还是草案，其中对于企业需要提交的变更沟通的技术资料要求更不合理。山西省局甚至要求企业采用新药和仿制药申报资料来提交变更研究的技术资料，这显然是过度要求了。

       5-通过对上面20多个省局发布的变更沟通文件看，整体上内容和结构高度相似，文件质量整体接近。因此说，每个省局和企业沟通质量如何，还是看省局的技术团队力量和是否具有积极沟通的意愿；基于此，这些流程性文件的作用反而不是很重要的。

       总结

       本文汇总了到2021年8月初全国各省局关于药品变更的各类配套文件的整体情况，以及各省局文件优劣点。必须承认的是，文件发的早和发的好，确实是工作态度之一；但是我们也必须承认，省局技术力量强弱和对企业技术问题解决的意愿，还是关键差异之处。不得不说的是，广东省局虽然管理水平不低，但是到目前只发布了一个概况性配套文件；而我们猜测，估计广东省局的策略是无招胜有招。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作