随着中国医药行业的持续努力和中国医药市场对于全球创新药的吸引力越来越强，更多的创新药项目开始把在中国市场上市设为项目中的必选事项。而在这些创新药之中，ADC药物因为其具有的组合治疗效应被创新药企所青睐，也被行业投资者所持续关注。作为系列文章的第一篇，笔者汇集最新行业信息，对目前医药市场上的ADC药物研发情况进行浅析，希望可以为行业人士提供帮助。

       ADC药物简介

       近年来，ADC药物是全球抗肿瘤药物技术发展的重点方向，也是生物医药领域的研发热点，有着“智能生物导 弹”和“魔法子 弹”之称。ADC药物即抗体偶联药物(antibody drug conjugates，ADC)，由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）和细胞**小分子（cytotoxin/payload）三部分组成，是一种融合了小分子药物细胞**和抗体靶向作用的强效抗癌药物，主要通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，利用抗原与抗体的特异性，将细胞毒 药物定向递送到肿瘤病灶，具有超强的靶向肿瘤杀伤效果和能力。

       PDC(peptide-drug conjugate)即多肽偶联药物，是一种新型的偶联药物，也开始引起研发领域的关注。

       图1 ADC药物的作用机理（图片来源2020年ADC药物研发报告）

       全球上市的ADC药物

       从2000年辉瑞第一款ADC药物Mylotarg上市至今，全球共批准了14款ADC药物（详见表1）。ADC药物研发聚焦的疾病领域很集中，基本上是实体瘤和血液系统肿瘤，随着抗体筛选技术和基因工程的进步，ADC药物的特异性和稳定性增加，适应症逐渐从肿瘤治疗拓展至感染、自身免疫以及代谢疾病等方向。目前已上市的ADC药物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA 、CD19等6个靶点的适应症为血液系统肿瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2、、EGFR、TF这5个靶点的适应症为实体瘤。除此之外，全球在研的ADC药物还有许多其他靶点进展也较快，如CD74、 CD138、 CD56、 CD70、CD180、GPNMB、PSMA、CA6、Mesothelin、FRα、5T4、ROR1、cMET等。

       图2 ADC药物实体瘤抗原靶点（图片来源British Journal of Cancer, 2016）

       表1 全球获批的ADC药物

       ADC自进入医药市场开始，其药物开发技术就在不断进步；从药物的构成和开发技术来看，已上市的ADC药物经历了三代技术变革，第一代ADC药物抗原特异性低、**载荷不够强且接头不稳定，代表药物是辉瑞的Mylotarg；第二代ADC药物以Seagen/武田联合研制的Adcetris和罗氏的Kadcyla为代表，普遍采用了**更强大的小分子，克服了第一代**载荷不够的缺点，但仍然采用了传统化学方式的偶联且接头稳定性不佳，容易在血液中裂解造成严重毒副作用。第三代ADC药物解决了前一代抗体偶联比均一性差的问题，采用位点特异性偶联，使得抗体在体内分布、代谢和排泄等变得简单，代表药物有阿斯利康的Lumoxiti、罗氏的Polivy、GSK的Blenrep等。

       ADC药物临床效果显著，从市场反馈来看，ADC药物销售额逐年攀升，其中罗氏的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）是ADC领域目前最火爆的产品之一，2020年的全球销售额为17.45亿瑞士法郎（约19.46亿美元），首次进入全球销售百强榜，同时也是首 个入榜的ADC药物。

       国内上市的ADC药物

       目前在中国上市的ADC药物有3款：2020年1月罗氏的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗（商品名：赫赛莱））在国内获批上市；2020年5月，武田制药旗下Adcetris（维布妥昔单抗（商品名：安适利））在国内获批；2021年6月，荣昌生物的维迪西妥单抗获批上市，这是国内第三个获批的ADC抗体药物，也是首 个国产ADC。

       除此之外，2021年1月辉瑞的Besponsa(伊珠单抗奥唑米星)在中国提交上市申请，随后被 CDE 纳入优先审评范围; 2021年5月云顶药业的戈沙妥组单抗（靶向Trop2）也在中国提交了上市申请。

       值得一提的是，2021年8月，荣昌生物与Seagen（西雅图基因）达成开发和商业化维迪西妥单抗的全球独家许可协议，Seagen将付出2亿美元首付款和最高24亿美元的里程碑付款，刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录。

       荣昌生物是国内ADC赛道的先行者，十多年前就开始布局ACD药物的研发，从荣昌生物的研发管线我们可以看到，公司布局有多款ADC药物（图3）。2014年8月荣昌生物完成了RC48临床试验的申请；2015年8月，荣昌生物拿到国家药监部门下发的临床批件，其具有自主知识产权的抗肿瘤新药RC48成为国内首 个进入人体临床试验的ADC药物；2021年6月，荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48）获批上市，成为首 个国产ADC药物。

       图3 荣昌生物研发管线（来源：荣昌生物官网）

       我国ADC药物研发起步虽晚，但市场竞争颇为激烈，目前国内已有多家企业布局了ADC药物，如恒瑞医药、石药集团、科伦药业、君实生物、浙江医药、复旦张江、乐普生物、豪森药业、百奥泰、东曜药业、多禧生物和上海美雅珂等等。国内企业ADC药物布局以HER2和TROP2靶点为主，内卷严重。另外还有多家企业的ADC药物是“license-in”，如云顶新耀的Trodlevy授权自Immunomedics，齐鲁制药的EpCAM免疫毒素授权自Sesen Bio、瓴路药业的Lonca授权自ADC Therapeutics、华东医药的FRα ADC授权自Immunogen以及浙江医药旗下子公司新码生物的ARX788是与Ambrx共同开发等等。

       除此之外，我们还应关注创新药物的研发风险，百奥泰ADC药物研发进程一度领 先，在研药物BAT8001已进入临床Ⅲ期，2021年2月由于临床Ⅲ期结果却未达到预设的优效目标，百奥泰宣布终止HER2 ADC（BAT8001）的开发，2021年3月奥泰再次披露终止了Trop2ADC（BAT8003）的研发。据悉BAT8001累计投入研发资金2.26亿元，BAT8003项目累计研发投入6156.50万元。

       PDC药物的成功和失败

       PDC(peptide-drug conjugate)即多肽偶联药物，是一种新型的偶联药物，其结构主要包含3个元素——连接子（linker）、归巢肽（homing peptide）以及具有细胞**的有效载荷（payload），归巢肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。PDC药物与ADC药物结构类似，PDC整合了多肽的优势，与ADC药物相比，PDC药物分子量更小，具有强力的肿瘤穿透性，免疫原性较低；另外与抗体生产的复杂工艺过程相比，PDC更易合成与纯化，生产成本较低，是继ADC之后最有希望取得治疗突破的偶联药物。

       从全球市场来看，目前仅有两个PDC药物获批上市，一是诺华子公司Advanced Accelerator Applications S.A的Lutathera，它是第一款肽受体**核素治疗（PRRT）药物，2018年1月26获得FDA批准；另外一个是Oncopeptides AB公司的Pepaxto(melphalan flufenamide)，2021年2月27日获得FDA批准。

       10月22日，Oncopeptides宣布在美国市场撤回其治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的肽偶联药物Pepaxto(melphalan flufenamide)，主要是因为在确证性III期OCEAN研究中Pepaxto 未能降低ITT人群的死亡风险（HR=1.104）。从今年2月获得FDA加速批准到撤回，Pepaxto在市场上待了不到8个月。

       PDC药物失败教训-Pepaxto折戟始末

       2021年2月Pepaxto由FDA加速批准上市，与地塞米松联用于治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤患者。FDA加速批准Pepaxto联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，是基于关键性II期临床试验（HORIZON）结果，这些患者先前已接受了至少四项先前疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38的单克隆抗体。同样，作为加速上市审批的要求，Oncopeptides需执行上市后III期临床试验（OCEAN）。

       2021年5月Oncopeptides公布的Pepaxto联合地塞米松与泊马度胺联合地塞米松治疗复发难治性MM患者的头对头III期临床试验（OCEAN）的初步结果显示，Pepaxto联合地塞米松改善了患者的PFS和ORR。但是今年7月再次更新结果时，显示泊马度胺联用地塞米松对照组的OS数据更好。

       2021年7月，FDA针对Pepaxto发出过安全性警告。警告中称Pepaxto的III期临床试验（OCEAN,Study OP-103）结果分析显示，Pepaxto联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）增加死亡风险。FDA曾建议医疗人员应回顾分析患者服用Pepaxto后疾病进展情况，进而与患者商议更换其他治疗方案继续治疗的风险。同时，服用Pepaxto的患者应与主治医生探讨服用Pepaxto的风险与获益情况。同时FDA要求暂停OCEAN及Pepaxto其他临床试验患者招募。

       最终Oncopeptides选择将Pepaxto撤出美国市场。这个失败案例，应该会让更多致力于此类药物研发领域的公司开始深度思考药物的安全性问题。

       小结

       根据上面的信息和数据，可以看出ADC药物已经进入行业高度关注的超级热点段位。而药品研发领域的持续努力，也让ADC药物的研发技术和审评标准更清晰。可以预测的是，这个领域会持续吸引研发投资的进入，以及也会有更多优秀产品出现，为患者提供更多选择。

       而PDC药物虽然目前上市品种不多，而且近期还出现因为严重安全性问题而导致撤市的案例。然而，笔者认为随着相关技术问题的解决和配套技术的突破，未来十年PDC药物也会成为研发热点和投资的拥挤赛道。

       参考资料：

       1-The oncology market for antibody–drug conjugates

       2-FDA官网

       3-NMPA官网

       4-各大药企官网

       5-Oncopeptides官网信息

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。