2021年12月31日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称恒瑞）申报的1类创新药羟乙磺酸达尔西利片（商品名：艾瑞康）上市。该药联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的复发或转移性乳腺癌患者。

       2022年2月26日，达尔西利上市会在全国13个城市盛大召开，随后，广大患者最为关心的价格也终于出炉：150mg×7片×3板/盒：13500元（含税）（具体售价信息以实际购买为准）。

       近年来，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的出现迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。CDK4/6是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变。CDK4/6抑制剂能够将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

       CDK4/6参与的细胞周期（图源：参考2）

       在达尔西利片获批之前，全球范围内共上市了4款CDK4/6抑制剂，除获批骨髓抑制适应证的Trilaciclib 之外，另外3款均用于治疗HR+/HER2-乳腺癌，包括辉瑞的 Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、诺华的 Kisqali（ribociclib，瑞波西利）、礼来的 Verzenio（abemaciclib，阿贝西利）。

       Ibrance（palbociclib，哌柏西利）

       2015年2月哌柏西利在美国获批上市，作为全球首 个获批上市的CDK4/6抑制剂，哌柏西利已成为HR+/HER2-乳腺癌患者一线疗法，目前已获全球90多个国家批准用于HR+/HER2-乳腺癌的一线、二线治疗，占据了大部分CDK4/6抑制剂市场。2020年，哌柏西利拿下53.92亿美元的营收业绩，占据整个市场的 77%。

       在国内，哌柏西利于2018年7月获得NMPA批准上市，一直以来都占据着先发优势，降价动力不足，历经两年医保谈判均失败。

       不过，随着其他两大巨头的崛起和哌柏西利 2023 年的专利到期，辉瑞公司于2021年1月宣布哌柏西利降价，每瓶售价从29799元降至13667元，降价幅度达到54%。这是哌柏西利在国内上市以来首次降价。

       Kisqali（ribociclib，利柏西利）

       利柏西利于2017年3月获FDA批准上市，是继哌柏西利之后FDA批准的第二款CDK4/6抑制剂，2020年其全球销售额达到6.87亿美元。在2021年6月举办的ASCO年会上，诺华公布了利柏西利治疗乳腺癌III期MONALEESA-3试验的总生存期结果。

       结果显示：在中位随访56.3个月后，氟维司群单药组的中位总生存期为41.5个月，而利柏西利+氟维司群组的中位总生存期达到了53.7个月，这是HR+/HER2-转移性乳腺癌绝经后女性治疗方面报告的最长总生存期数据。

       Verzenio（abemaciclib，阿贝西利）

       阿贝西利于2017年9月获FDA批准上市，用于与氟维司群联用治疗此前接受过内分泌疗法但病情出现进展的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成人患者。后2018年获FDA批准扩大适应证，即与芳香酶抑制剂构成的组合疗法作为初始疗法治疗患有HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌的绝经期患者。2020年，阿贝西利正式在国内获得批准，成为继哌柏西利后国内上市的第二款CDK4/6抑制剂。

       此外，在去年的医保国谈中，礼来先辉瑞一步谈判成功，阿贝西利成为首 个进入医保目录的CDK4/6抑制剂，于2022年1月1日正式执行。阿贝西利作为全球上市的第三款CDK4/6抑制剂，2020年销售额为9.13亿美元。

       Trilaciclib

       2021年2月，来自G1 Therapeutics公司的CDK4/6抑制剂Trilaciclib获FDA审批上市，用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类/依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制，同时也是全球唯一一款可降低化疗诱导的骨髓抑制发生率的骨髓保护疗法。

       CDK4/6抑制剂国内格局

       CDK 4/6作为明星靶点，还有不少企业在国内布局开发创新药，哌柏西利国内首仿已由齐鲁率先拿下：2020年12月18日，齐鲁制药的哌柏西利仿制药获药监局批准上市，静待哌柏西利专利于2023年到期，然后杀入市场。另外目前国内已有21家企业布局哌柏西利仿制药，处于上市申请阶段的还包括科伦药业、奥赛康、豪森、先声和山香药业5家企业。

       国内在研新药中，除恒瑞达尔西利获批外，还有十余款产品进入临床阶段，包括正大天晴、倍而达药业、锦州奥鸿3家药企的产品，均已进入临床Ⅱ期。

       虽然CDK4/6抑制剂市场前景诱人，但可以预见，国产CDK4/6抑制剂领域未来的日子不会太好过，其内卷程度不会亚于PD-1/L1，而比PD-1/L1市场更糟糕的是，创新药还未上市，CDK4/6抑制剂仿制药已经密集登场……

       参考资料：

       1.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20211231170049193.html；

       2.European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112531.