4月7日，CDE官网显示，诺华与安进合作开发的偏头痛新药Erenumab注射液上市申请获受理，用于预防成人偏头痛。这是国内首 款申报上市的抗CGRPR单抗。

　　Erenumab是一种全人源IgG2单抗，通过结合并拮抗CGRP（降钙素基因相关肽）受体功能来治疗偏头痛。2018年5月，Erenumab获FDA批准上市，成为全球首 个获批的针对CGRP受体的抗体药物；2018年7月在欧盟上市。根据药企财报，Erenumab在2021年的销售收入为5.32亿美元。迄今为止，该药已经在日本、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等七十余个国家获得批准。

　　2021年3月，诺华宣布DRAGON III期研究取得积极结果，达到主要终点。这是一项随机双盲、多中心、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Erenumab预防性治疗成人慢性偏头痛的有效性和安全性。该研究共入组557例患者，以亚洲为中心、中国人群为主。

　　结果表明，Erenumab 70mg组在12周双盲治疗期最后4周相比基线降低每月偏头痛天数（MMD）疗效终点（主要终点）上显著优于安慰剂组。此外，Erenumab 70mg组每月偏头痛天数相比基线减少50%以上的应答率显著高于安慰剂组。同时，Erenumab的安全耐受性特征与安慰剂组相似，未发现新的安全性问题。

　　偏头痛——全球发病率第三，治疗药物存在巨大市场需求

　　偏头痛是一种常见的三叉神经血管性头痛。患者经常会出现疾病发作，症状包括头痛，畏光，怕声、幻觉以及恶心。偏头痛目前在全球发病率中排名第三，也是导致残疾的主要原因。在美国有超过3300万人受累，日本有800万例患者，中国约有超过1.3亿患者，其中女性患病率是男性的3倍。偏头痛的经济负担在所有脑部疾病中高居第二，在欧盟，估计每年需要花费1110亿欧元，而在美国，医疗费用和生产力损失估计每年花费约800亿美元。

　　从临床治疗目的来看，偏头痛治疗方式包括急性救治和预防性治疗，但其治疗药物仍存在巨大未满足的市场空间。偏头痛药物在相当一段时间内非常有限。上世纪90年代出现的曲谱坦类药物仅仅是缓解偏头痛发作时的头痛程度，并不能预防偏头痛发作。自曲普坦类药物以后，再无任何具有突破性意义的偏头痛药物上市。

　　目前曲谱坦类药物是偏头痛患者的一线疗法。但是仅约30％的临床试验患者服用曲普坦后两小时无疼痛。此外，曲谱坦类药物还会引发相关的心血管风险。这就限制了曲谱坦类药物的治疗使用。

　　预防偏头痛最常用的处方药是抗癫痫药(如托吡酯)、β受体阻滞剂(如普纳洛尔)和三环类抗抑郁药(包括阿米替林)。但不幸的是，这些药物大部分副作用明显，包括认知问题、疲劳、嗜睡、体重增加等。

　　偏头痛药物突破性进展——靶向CGRP/CGRPR药物

　　随着对偏头痛病理机制研究的深入，人们逐渐意识到三叉神经疼痛是大脑最主要的疼痛通路，科学家就希望把这条通路阻断，这样就能终止感受疼痛。后来就瞄准了一种物质，叫做降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），每次偏头痛患者发作的时候，它都大量出现，然后跟三叉神经上对应的受体结合，导致神经开始兴奋，从而造成剧烈的疼痛。

　　由此人们尝试通过抑制CGRP及其受体CGRPR的活性来缓解头痛和预防偏头痛发作。2004年，相关试验确立了CGRP作为治疗靶点的临床有效性，并打开了该领域药物研发的大门。近几年，靶向CGRP/CGRPR的抑制剂成为最热门的偏头痛新药研发方向。

　　CGRP/CGRPR药物市场格局

　　2018年，三款CGRP单抗药物先后获FDA批准，打开了偏头痛药物市场的新局面。迄今全球范围内已有7款针对该通路的偏头痛疗法获批上市，既包括分别针对CGRPR和CGRP的单抗药物，也包括CGRP拮抗剂化药。

　　FDA批准的CGRP(R)偏头痛疗法（根据公开资料整理）

　　一篇发表在Nature上的综述预估偏头痛全球市场规模在2027年有望超过110亿美元，而单CGRP药物就将攫取超过65亿美元的销售额，其中口服CGRP拮抗剂预计超过40亿美元。我国目前有偏头痛患者人数约为1.34亿人，市场空间大。

　　相比曲谱坦类药物，靶向抑制CGRP/CGRPR对心血管疾病患者相对安全。另外，CGRP/CGRPR单抗具有分子量大，半衰期长的特点，而小分子CGRP/CGRPR拮抗剂则代谢快，可用于偏头痛的急性救治。

　　价格方面，最早上市的3款CGRP/CGRPR单抗药物的最小包装单位价格比较接近，大约为600美元/支，年治疗费用大约为6000美元。2021年各大公司财报显示，诺华的Aimovig 2021年销售额为5.32亿美元，梯瓦的Ajovy销售额为1.76亿美元，礼来的Emgality 2021销售额达5.772亿美元，反超诺华。艾尔建的Ubrelvy销售额增长明显，2021年达5.52亿美元。灵北的Vyepti 2021年销售额达4.92亿丹麦克朗。

　　Biohaven公司的Nurtec是目前唯一一个获批的速效口崩片，服药时不需要喝水，患者可以随时随地、非常方便地服用药物，2021年前三季度销售额分别为0.438亿美元、0.93亿美元、1.36亿美元。根据EvaluatePharma预测，Nurtec的2024年销售额将达到8.97亿美元。

　　中国作为偏头痛患病人数较多的国家，自然是各大企业抢夺的主战场。作为CGRP抑制剂市场的领头羊，诺华的Erenumab已在美国市场取得了瞩目成绩，并抢先一步登录中国市场。目前已上市的药物中，有5个在中国开启了临床试验，已有多个针对偏头痛适应症的临床进入III期，国内企业尚未有相应项目进入临床开发当中。

　　不过尽管市场空间充足，由于CGRP(R)药物在国外售价较高，尤其单抗类药物全年用药费用更是高达6000美元/年，高额的治疗费用可能将成为该药物进入全球市场的重大阻碍。

　　不过由于CGRP(R)药物具有安全性好，生物利用度高等特点，其在偏头痛领域的核心主导地位似乎已成定局，未来，市场竞争格局发展依旧可期。

　　参考资料：

　　1.The market formigraine drugs.Nature reviewsdrug discovery.

　　2.https://doi.org/10.1038/nrd.2018.103.

　　3.Zobdeh F,Ben Kraiem A,Attwood MM,Chubarev VN,Tarasov VV,Schiöth HB,Mwinyi J.Pharmacological treatment of migraine:Drug classes,mechanisms of action,clinical trials and new treatments.Br J Pharmacol.2021 Aug 11.doi:10.1111/bph.15657.Epub ahead of print.PMID:34379793.