关于委托生产，MAH要考虑的部分要素（一）

https://www.cphi.cn 2022-08-31 13:37 来源：CPHI制药在线作者：A001

MAH制度的落地使得研发有更多的自主性，上市许可与生产许可的分离，各自发挥自己的特长，不必再花费重金去建造生产场地，通过委托生产，实现资源更加合理的配制。笔者结合自身情况，谈谈对于在委托生产开始前双方应做的一些前期工作。

MAH制度的落地使得研发有更多的自主性，上市许可与生产许可的分离，鼓励各自发挥自己的特长，不必再花费重金去建造生产场地，通过委托生产，实现资源更加合理的配置，持有人和受托方应当履行药品管理法律法规规章和药品生产质量管理规范规定的相关义务，并各自承担相应职责。持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责。委托生产期间，持有人应当对受托生产的全过程进行指导和监督，督促受托方持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，定期对受托方的质量管理体系进行审核，负责委托生产药品的上市放行。

正好笔者所在的车间，集采中标的产品现在也面临着这样的情况，由于我单位在近期的"集采活动"又有两个品种中标了，生产线上排产情况相对紧张了些，因此在未中标前，公司高层就未雨绸缪，开始寻找受托加工企业（也就是下文的受托方），将现在正在生产的中标产品转出去，以解决生产场地紧张的问题，保证集采中标产品供货的及时性。

结合自身情况，谈谈对于在委托生产开始前双方应做的一些前期工作。在委托生产开始前，双方应当签订质量协议，质量协议的内容包括但不限于：

1	物料、中间产品、产品的放行要求
2	产品的取样要求
3	变更、偏差、OOS、纠正预防措施的管理要求
4	产品质量回顾分析的要求
5	厂房设施、设备、工艺、清洁等验证要求
6	投诉、药物警戒处理要求、产品召回要求
7	自检、现场审核要求
8	合规性支持要求
9	监管部门监督检查
10	药物警戒要求
...	......

约定双方应当遵守所有药品相关的法律法规和技术规范要求，建立良好的沟通机制，确保委托生产药品的安全、有效、质量可控。受托方应当严格执行质量协议，确保委托生产药品遵守GMP，按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的注册标准和生产工艺进行生产，负责委托生产药品的出厂放行。

技术文件的要求：当相关注册信息发生变更时，持有人应当在相关注册信息获准变更之日在规定的时间内（如5-15个工作日内）以书面形式通知受托方。受托方应对所有协议涉及产品的技术文件应当进行保密，并根据药品管理法律法规和技术规范的要求建立相应的质量体系和质量文件，对于协议涉及的工艺规程、质量标准、批记录、验证方案、风险评估等关键质量文件，应经持有人和受托方双方审核批准。

受托方应当按照质量协议，根据持有人提供的生产工艺和质量标准，起草委托生产产品的生产工艺规程、空白批记录等相关质量文件，并经双方审核和批准。

受托方应按照生产工艺规程进行生产操作，并及时、如实、完整记录。当任何与批准的工艺规程发生偏离时，受托方应当按照"偏差和OOS管理"等规定进行偏差调查和处理。

当产品的生产工艺需要变更时，双方应当按照"变更控制原则"进行管理。如需进行工艺验证和稳定性考察，就当及时进行，并视变更程度，依据变更指导原则进行报备。

生产、检验和设备记录，受托方应当建立质量协议中涉及产品的生产、检验设备的使用、清洁和消毒等记录，记录内容包括但不限于设备状态，使用过的所有产品/物料的批次信息和设备运行状况、运行参数等。

批生产记录，受托方应当建立批生产记录的管理程序，并根据批准的工艺规程制定产品批生产记录，批生产记录应当包括产品的所有生产步骤。

受托方应当按照批记录和GMP要求完整地记录所有的生产过程。并确保检验、生产过程所产生相关原始记录（纸质及电子数据）的完整性和可靠性。

受托方应在完成出厂放行后在XX个工作日内将完整的批档案（包括批生产记录、包装记录、生产过程监督记录、检验记录、放行记录等）以及本批涉及的物料检验报告和产品检验报告以及生产记录审核页、检验记录审核页、出厂放行记录（偏差、OOS、变更等如有）复印件或扫描件交给持有人，持有人审核通过后方可执行上市放行。持有人将上市放行记录和委托制剂生产现场抽查记录及本批涉及的物料检验报告和产品检验报告以及生产记录审核页、检验记录审核页、出厂放行记录（偏差、OOS、变更等如有）的扫描版或复印件进行存档。

应当由持有人书面批准的文件包括但不限于：

1	工艺规程
2	批生产空白记录、批包装空白记录、批检验空白记录
3	物料、中间产品、产品质量标准
4	生产工艺验证方案和报告
5	分析方法验证/确认方案和报告
6	产品投诉调查报告
7	可能影响产品质量、安全性或者法律法规符合性的偏差调查报告
8	可能影响产品质量、安全性或者法律法规符合性的变更资料
9	产品质量回顾分析年度报告
10	合格供应商目录
11	涉及产品放行的偏差和OOS
12	清洁验证方案和报告
13	稳定性考察方案和报告
...	.....

对受托方的五点要求：第一、受托方应确保相关人员经过培训和资质确认。即受托方须对委托生产各岗位的关键人员、检验人员、质量管理人员进行确认，具备相应的岗位技能，并进行培训和考核，考核合格的人员方可上岗。

第二、厂房、设施与设备。受托方厂房设施和设备等生产条件和能力应当满足国家药品标准和经药品监督管理部门核准的药品注册标准和生产工艺的要求。受托方应当按照经批准的验证主计划，按时完成与该产品生产和检验相关的厂房设施、设备、计算机系统等确认工作。

第三、受托方应当确保转移来的生产工艺、清洗方法、分析方法等均已通过相关验证工作。对发生可能影响产品安全、有效和质量可控的变更，经双方评估需进行再验证的，受托方应当进行再验证活动。受托方应当根据委托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告。

第四、物料与产品，持有人负责物料供应商的选择、管理和审核，供应商应当符合国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求。持有人在物料供应商的批准、备案后，建立合格供应商目录，并以书面形式发放至受托方。持有人负责更新维护合格供应商档案，制定物料供应商的质量体系现场审计计划并组织进行，审批由受托方汇总分析的物料合格供应商年度质量评价结果。受托方可参与供应商的质量审核，参与供应商质量体系的现场审计，进行物料合格供应商的年度评价汇总、分析。持有人将建立好的一份合格供应商档案交给受托方审核并留存。

第五、产品放行，持有人和受托方双方约定，产品的生产、检验、出厂放行、运输和产品出厂前的贮存管理均由受托方负责。受托方按照规定的贮藏要求对产品进行仓库管理。

厂房设施、设备的确认

受托方负责按照药品生产质量管理规范及相关的技术规范的要求对产品生产和检验使用的相关厂房、设施、设备、计算机系统进行确认和预防性维护、维修，确保其始终处于验证受控的状态；负责对仪器仪表进行定期校验，确保其在有效期内使用。关键设备的确认结果出现偏差的，应当按照SOP"偏差和OOS管理"进行处理，需将调查结果和整改措施反馈持有人，持有人协助进行影响性评估和措施有效性评估。

工艺验证和分析方法验证

受托方应当进行产品、中间产品的工艺验证，首次工艺验证通过后应当进行持续工艺确认，如发现异常情况，应当按照规定进行调查，如发生偏差和OOS则按照"偏差和OOS管理"规定进行处理。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。

设备设施或工艺未发生变更时，按验证周期进行周期性再验证。产品的工艺验证方案和报告应当经双方审核和批准。

受托方应当进行必要的物料、中间产品、产品的分析方法验证/确认，当分析方法变更或关键仪器变更时需进行验证/确认。无变更时，定期进行分析方法再验证。产品的分析方法验证方案和报告由受托方提供审批后的扫描件或复印件报持有人审批，受托方留存方案和报告原件。

清洁验证

受托方应当对直接接触药品的生产设备和用具进行清洁验证，以防止污染和交叉污染。清洁验证的方法应当经过验证或者确认。方案和报告应当经质量协议双方审核批准。当发生可能引发污染和交叉污染的情况时，如引入新产品或取消现有产品、设备、生产工艺或清洁规程的变更、清洁/污染设备保留时间的改变、清洁剂的变更、产品处方的变更时需做再验证。

（未完待续）

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