在双十一的周五，国家药监局发布《国家药监局综合司再次公开征求《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》意见》，在间隔2年之后，再次对这份中药的法规文件进行征集意见。笔者将梳理法规演变历史，仔细剖析文件要点，希望可以为中药制药同仁解疑。

       第一部分：《中药注册管理专门规定》的演变情况

       这份对于中药行业非常重要的文件，不是第一次出现在中国中药研发和注册人员视野中。2008年1月7日，国家药监局发布《中药注册管理补充规定》，应该是这份重要文件的第一次正式面世。

       2020年4月30日，国家药监局发布《国家药监局综合司公开征求《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》等6个文件意见》，其中附件1就是《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》。然而，这次征集意见的很多文件，例如中药申报资料要求、已上市中药变更指导原则和申报资料要求等文件，都先后修订定稿。只有这份重要的文件没有下文。

       2022年11月3日，国家药监局召开中药管理战略决策专家咨询委员会会议。其中，着重提到：会议立足于促进中药传承创新发展，围绕《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》及强化中药监管具体措施等，邀请委员们把脉问诊。

       2022年11月11日，NMPA发布《国家药监局综合司再次公开征求《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》意见》，对这份重要文件再次征集意见。预期在2023年初会修订定稿。

       第二部分：两次修订整体情况对比

       将2020年修订稿和2022年修订稿，对比解析如下：

       从上面信息可以看出，经过各位专家和行业的积极反馈，这份草案历经2年的修订，内容增加了不少。

       第三部分：最新征集意见稿关键条款解析

       3.1-鼓励中药的传统继承和创新

       第二条提到：中药的研制应当注重体现中医药原创思维及整体观，鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法研究、开发中药。支持研制基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构配制的中药制剂（以下简称医疗机构中药制剂）等具有丰富中医临床实践经验的中药新药；支持研制对人体具有多靶向系统性调节干预功能等的中药新药，鼓励用科学原理阐释中药的作用机理。

       解析：

       从上面内容看，针对在实践中被证明行之有效的名老中医验方等资源，在未来会获得更多支持力度，并成为中药研发领域值得关注的一点。

       针对从临床实践中探索发现的中药新药，提出期望：应当在总结个体用药经验的基础上，经临床实践逐步明确功能主治、适用人群、给药方案和临床获益，形成固定处方。鼓励在中医临床实践过程中开展高质量的人用经验研究，明确中药临床定位和临床价值，基于科学方法不断分析总结，获得支持注册的充分证据。

       另外，支持研制对人体具有多靶向系统性调节干预功能等的中药新药。但是此类中药新药的研发，需要更多基础研究和多学科技术团队参加，才有可能取得成果。

       3.2-鼓励对于中药疗效科学评价，积极采用RWD

       文件第七条提到：对疾病痊愈或延缓发展、病情或症状改善、患者与疾病相关的机体功能或生活质量改善、与化学药品等合用增效减毒或减少毒副作用明显的化学药品使用剂量等情形的评价，均可用于中药的疗效评价。

       鼓励采用真实世界研究、以患者为中心的药物研发、适应性设计、富集设计等新工具、新方法用于中药疗效评价。

       解析：

       中药和化药合用产生的临床经验，经过科学分析，可以用于中药疗效评价。将极大的促进中药临床证据的积累。

       积极鼓励采用真实世界证据。为此，CDE已经发布多份指导原则，例如《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》、《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》、《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。

       3.3-强调中药研发全过程管理

       草案第九条提到：注册申请人（以下简称申请人）研制中药应当加强中药材、中药饮片的源头质量控制，开展药材资源评估，保证中药材来源可追溯，明确药材基原、产地、采收期等。加强生产全过程的质量控制，保持批间质量的稳定可控。中药处方药味可经质量均一化处理后投料。

       解析：这一条和目前国家药监局积极推进行业治理有关。中药项目研发周期长、研发内容多；如果申请人不能在项目早期有整体思维和全局意识，到后期再规范研发行为，估计会浪费很多研发资源。

       3.4-重视临床价值和社会需求在审评中的作用

       草案第十六条提到：对临床定位清晰且具有明显临床价值的以下情形中药新药等的注册申请实行优先审评审批：

       （一）用于重大疾病、罕见病防治；（二）临床急需而市场短缺；（三）儿童用药；（四）物质基本清楚、药物作用机理基本明确。

       草案第十七条提到：对于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及国务院卫生健康或中医药主管部门认定急需的中药，药物临床试验已有数据或高质量中药人用经验证据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准。

       草案第十八条提到：在发生突发公共卫生事件时，可以对运用人用经验的中药实施特别审批。

       解析：从上面的政策内容看，导向意味明显。中药企业应该多瞄准上述类别药品，启动研发项目。企业应该对自己产品建立战略意识，积极开展上市后研究，积累和拓展相关领域经验和数据。一旦有类似情形，可以积极开展相关注册工作。

       3.5-重视中药的人用经验证据的合理应用

       中药作为中华民族的优秀历史遗产，有悠久的使用历史。基于此，在草案的第三章，专门介绍了如何合理应用人用经验证据。

       其中，专门对证据的合规性进行了明确要求：申请人可以多途径收集整理人用经验，应当对资料的真实性、可溯源性负责，人用经验的规范收集整理与评估应当符合有关要求。作为支持注册申请关键证据的人用经验数据，应当由药品监督管理部门按照相关程序组织开展相应的药品注册核查。

       3.6-对于中药创新药的某些技术要求更明确

       在草案第四章，专门介绍对于中药创新药的监管要求。其中，对于中药药效成分的要求如下：中药提取物及其制剂应当具有充分的立题依据，开展有效性、安全性和质量可控性研究。应当研究确定合理的制备工艺。应当研究明确所含大类成份的结构类型及主要成份的结构，通过建立主要成份、大类成份的含量测定及指纹或特征图谱等质控项目，充分表征提取物及制剂质量，保证不同批次提取物及制剂质量均一稳定。

       对于剂型的选择，要求科学合理。草案明确提出：在对药物生产工艺、理化性质、传统用药方式、生物学特性、剂型特点、临床用药的安全性、患者用药依从性等方面综合分析的基础上合理选择剂型和给药途径。能选择口服给药的不选择注射给药。

       对于研发样品的批量提出具体要求：针对用于非临床研究的药品，应该采用中试或中试以上规模的样品；而对用于临床研究的药品，应该采用生产规模的样品。

       3.7-针对中药改良型新药，强调合理性和必要性

       草案第五章专门介绍了对中药改良型新药的监管政策。

       开发中药改良型新药的基本原则，草案要求：应当在已上市药品的基础上，基于对被改良药品的客观、科学、全面的认识，针对被改良中药存在的缺陷或者在临床应用过程中新发现的治疗特点和潜力进行研究。研制开发儿童用改良型新药时，应当符合儿童生长发育特征及用药习惯。

       另外，中药改良型新药的临床优势，必须有证据来佐证。中药改良型新药如果属于改变给药途径或者改剂型的类型，应该合理和必要。

       3.8-同名同方药的研发要求更明确

       自从2020版《药品注册管理办法》颁布实施以来，中药注册分类增加了同名同方药。但是如何同？和谁同？同到什么程度？行业莫衷一是。

       这份文件在第七章，专门介绍了针对中药同名同方药的注册要求。要点介绍如下：

       同名同方药开发基本原则：申请人应当对用于对照且与研制药物同名同方的已上市中药（以下简称对照同名同方药）的临床价值进行评估。申请注册的同名同方药的安全性、有效性及质量可控性应当不低于对照同名同方药。

       同名同方药对比研究要求：同名同方药的研制，应当与对照同名同方药在中药材、中药饮片、中间体、制剂等全过程质量控制方面进行比较研究。

       对照同名同方药的选择标准，基本明确。草案提到：申请人应当基于临床价值评估结果选择对照同名同方药。对照同名同方药应当具有安全性、有效性方面充分的证据，按药品注册管理要求开展临床试验后批准上市的中药、现行版《中华人民共和国药典》收载的已上市中药以及获得过中药保护品种证书的已上市中药，一般可视作具有充分的安全性、有效性证据。

       临床试验的要求：申请注册的同名同方药与对照同名同方药需要通过临床试验进行比较的，至少需进行确证性临床试验。

       3.9-中药上市后变更要求更具体

       尽管针对中药上市后变更，已有相关指导原则来厘清问题。然而，这份草案还是在第八章，对于这类关键问题进行了补充规定。

       明确变更规格的要求：变更药品规格应当遵循与处方药味相对应的原则以及与适用人群、用法用量、装量规格相协调的原则。对于已有同品种上市的，所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。

       明确变更用法用量或增加适用人群范围的要求：变更用法用量或增加适用人群范围但不改变给药途径的，应当提供支持该项改变的非临床安全性研究资料，必要时应当进行临床试验。如果想豁免临床试验，需要积累扎实的人用经验证据。

       明确替代或减去国家药品标准处方中的毒 性药味或处于濒危状态药味的要求：替代或减去国家药品标准处方中的毒 性药味或处于濒危状态的药味，应当基于处方中药味组成及其功效，按相关技术要求开展与原药品进行药学、非临床有效性和/或非临床安全性的对比研究。

       将中药复方制剂处方中按新药批准的提取物变更为自行提取的变更要求：中药复方制剂处方中所含按新药批准的提取物由外购变更为自行提取的，申请人应当提供相应研究资料，包括但不限于自行研究获得的该提取物及该中药复方制剂的药学研究资料，提取物的非临床有效性和安全性对比研究资料，以及该中药复方制剂确证性临床试验的对比研究资料。

       3.10-中药注册标准的管理更规范

       在草案的第九章，对于中药注册标准的地位和作用，进行了详细规定。要点如下：

       中药质控要坚持整体质量控制思想：支持运用新技术、新方法探索建立用于中药复方新药的中间体、制剂质量控制的指纹图谱或特征图谱、生物效应检测等。

       企业内控标准与药品注册标准的关系：根据产品特点及实际情况，上市许可持有人应当制定不低于药品注册标准的企业内控标准，并通过不断修订和完善其检验项目、方法、限度范围等，提高中药制剂质量。

       3.11-强调中药上市后安全管理

       在草案中，针对中药含有部分毒 性药材或者毒 性饮片的情况，为了用药安全，进行了规定：应当在说明书【成份】项下标明处方中所含的毒 性中药饮片名称，并在警示语中标明制剂中含有该饮片：（一）处方中涉及《医疗用毒 性药品管理办法》中收载的毒 性药材制成的中药饮片（含有毒 性的炮制品）。（二）国家药品监督管理部门认为需要警示的其他中药饮片。

       对于已上市中药，规定：中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，不予再注册。任何中药MAH看到这一条，都应该警醒。国家迟迟不定稿下发这份文件，其实也是在给中药MAH以准备的时间。

       3.12-针对医疗机构的管理加强

       草案第八十三条提到：省级药品监督管理部门应当向国家药品监督管理部门提交医疗机构中药制剂审批、备案情况的年度报告。国家药品监督管理部门根据省级药品监督管理部门提交的年度报告，将医疗机构中药制剂的审批、备案情况纳入药品审评年度报告。

       解析：如果想形成高质量的真实世界数据和人用经验证据，对于医疗机构的日常监管必须加强。

       说明：本文不构成任何价值判断和投资建议。

       参考资料

       1-NMPA官网资料；

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。