今年7月份，国家知识产权局做出了《重大专利侵权纠纷行政裁决办法》施行以来的首例全国重大专利侵权纠纷行政裁决：责令被请求人广东东阳光药业有限公司立即从已挂网的药品采购平台撤回被控侵权制剂利格列汀片的挂网。

       近期，这一事件又有新进展。9月22日，广州公共资源交易中心发布通告，为做好药品挂网过程中知识产权的保护工作，广州药品集团采购平台暂停东阳光药业利格列汀片（5mg，7片/盒）的挂网资格。11月2日，上海阳光医药采购网发布通知，出于知识产权保护，广东东阳光药业的利格列汀片被暂停采购资格。

       DPP-4抑制剂--利格列汀

       利格列汀片原研由勃林格殷格翰和礼来联合研发，于2013年4月在中国获批上市，商品名为"欧唐宁"，用于2型糖尿病成人患者的治疗。2018年7月，东阳光药业向CDE申请了仿制药上市许可，并于2020年7月获批，商品名为"阳安妥"，为国内首仿。

       早前，东阳光的利格列汀已在上海、江西、陕西、内蒙古、新疆、江苏、湖南、黑龙江等多个省份执行挂网销售。

       利格列汀是一款DPP-4抑制剂。DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，在肠道中高表达，在肝 脏、胰 腺、胸腺中也有表达。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低DPP-4酶的催化活性，延长GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽）的活性，提升GLP-1在血液中的浓度，从而促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌等，起到降低血糖的效果。

       DPP-4抑制剂作为一种新型口服降糖药，具有良好的血糖控制、低血糖发生风险小以及不影响体重等优势，安全性较好。研究显示，2型糖尿病联合治疗中，DPP-4抑制剂与二甲双胍可以协同增效，且较磺脲类与二甲双胍联用低血糖的风险更小，安全性更好。

       DPP-4抑制剂的市场格局

       作为目前主流的降糖药物，DPP-4抑制剂是各大药企必争之地。据公开数据显示，2016-2022年，中国DPP-4靶点药物的年销售额呈现持续增长趋势，2021年国内DPP-4抑制剂销售额近30亿元。目前中国在售的DPP-4抑制剂主要有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。其中西格列汀销售最好，2021年在中国公立医院渠道的销售额就超过10亿元。

       由默沙东研发的西格列汀是首 款获得FDA批准的DPP-4抑制剂，于2006年在美上市，用于单药或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用用于改善2型糖尿病。2009年西格列汀在国内获批上市，商品名为捷诺维，2012年销售峰值近41亿美元。西格列汀化合物专利于2022年到期，晶型专利于2024年到期。2020年，正大天晴4类仿制药膦酸西格列汀片获国家药监局批准，拿下西格列汀片国内首仿。

       维格列汀是全球第二个上市的DPP-4抑制剂，由诺华研发，商品名为佳维乐。值得一提的是，维格列汀作为共价型DPP-4抑制剂，通过共价键与DPP-4酶活性部位结合，降糖作用的时间长于半衰期，所以其不用多次给药，但不能用于肾损伤和肝损伤的患者。

       维格列汀于2007年9月获EMA批准上市，2011年获国家药品监督管理局批准上市。2019年，维格列汀的化合物专利在中国到期。同年，江苏豪森的首仿药物维格列汀片获批上市，顺利成为首仿。此后，齐鲁、北京泰德、南京圣和等药企的维格列汀片相继获批。

       沙格列汀片由BMS研发，于2009年获FDA批准上市，其后被阿斯利康收购。2011年在国内获批上市，商品名为安立泽。2017年，沙格列汀与其他DPP-4抑制剂一同被纳入国家医保目录。2019年，奥赛康的沙格列汀片通过一致性评价，成为国内首仿。此外，国内还有豪森、正大天晴的仿制药获批。

       阿格列汀由日本武田制药生产，于2013年被FDA批准用于2型糖尿病的治疗，商品名为尼欣那。阿格列汀在体内吸收迅速，生物利用度接近100%。相较于其他获批的DPP-4抑制剂，阿格列汀的年销售额并不是很亮眼，2017年，该药物全球销售额仅为537亿日元。

       目前，国内轩竹生物、绿叶制药、华东医药、百极地长等国内药企也有DPP-4抑制剂进入临床阶段。此外，石药集团的DBPR108、信立泰的复格列汀、苑东生物的优格列汀等已进入III期临床阶段。

       回到开头利格列汀片专利纷争，勃林格殷格翰原研产品在国内的化合物专利将于2023年8月到期，DPP-4抑制剂市场在未来将迎来更多竞争者，届时将更加利好广大患者。

       主要参考资料：

       1、https://finance.sina.cn/2022-09-23/detail-imqqsmrp0269647.d.html；

       2、Gilbert, M. P. , & Pratley, R. E. . (2020). Glp-1 analogs and dpp-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy: review of head-to-head clinical trials. Frontiers in Endocrinology, 11.

       3、Longato, E. , Camillo, B. D. , Sparacino, G. , Tramontan, L. , & Fadini, G. P. . (2020). Better cardiovascular outcomes of type 2 diabetic patients treated with glp-1 receptor agonists versus dpp-4 inhibitors in clinical practice. Cardiovascular Diabetology, 19(1).