近期，PROTAC技术先驱Arvinas公司公布了其核心管线ARV-471治疗局部晚期或转移性、雌激素受体（ER）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者I/II期研究的II期队列扩展部分（VERITAC）的初步结果。

       结果显示，在71例局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，ARV-471实现38%的临床获益率（CBR），达到主要临床终点。不过，面对还不错的临床结果，资本市场并不买账。数据公布后，Arvinas公司股价暴跌16%。

       作为PROTAC领域领头羊，Arvinas公司的一举一动都备受关注。ARV-471结果公布对其他布局PROTAC的公司将会有什么影响?

       高开低走的ARV-471

       PROTAC，全称为蛋白降解靶向嵌合体。与当前多数药物是通过抑制致病蛋白或增加免疫强度来达到治疗疾病的目的不同，PROTAC技术主要通过降解致病蛋白来治疗疾病。

       具体来说，PROTAC由三部分构成，分别是：靶向目标蛋白（POI）的配体、招募E3泛素连接酶的配体以及将POI配体和E3泛素连接酶配体连接起来的连接子。

       PROTAC技术的主要原理就是泛素化降解途径，即PROTAC通过同时招募靶蛋白和E3泛素连接酶，从而形成靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物，使靶蛋白被E3连接酶泛素化。被泛素化的蛋白可以被细胞内的蛋白酶体特异性识别并降解。也就是说，泛素化降解的过程就像处理废弃文件。通过泛素化给异常蛋白打上废弃的标签，最后扔到碎纸机蛋白酶体中进行降解。与此同时PROTAC被释放重新参与循环。因此，从理论上来说，PROTAC药物的使用剂量能够降低，这也是其优势之一。

       泛素化过程 （图源：TrendsCell Biol）

       PROTAC分子的作用机制（图源：Arvinas官网）

       另外，由于PROTAC药物不需要和靶点蛋白长时间高度结合，就能抓住靶点蛋白并将其降解，这样一来就解决了药物靶点不可成药的难题；同时，由于PROTAC药物以降解致病蛋白为目标，这样就避免了耐药性问题。

       基于以上优势，PROTAC技术吸引了各大药企布局，其中不得不提的就是Arvinas公司，其创始人就是PROTAC概念的提出者--Craig M. Crews教授。作为PROTAC领域的先驱，Arvinas于2018年9月在纳斯达克上市，发行价16美元/股。

       Craig Crews教授 （图源：Yale University）

       ARV-471是Arvinas公司的核心产品之一。作为一款PROTAC药物，ARV-471通过结合E3泛素连接酶和雌激素受体，来实现对ER+/HER2-乳腺癌的治疗。在临床I期试验中，ARV-471展现了强悍的疗效：ARV-471在平均接受过5种既往疗法的ER+/HER2-乳腺癌患者中，能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。并且对野生型ER和ESR1突变体均具有降解作用。

       数据公布当天，Arvinas公司股价大涨95.06%。由于临床效果优异，2021年7月，辉瑞以6.5亿美元首付款和潜在14亿美元的里程碑付款，获得了与Arvinas共同开发和推广ARV-471的权益。业界对ARV-471寄予厚望。

       然而ARV-471并未按市场期待的方向发展。在此次公布的II期临床数据中，总体CBR为38%，对于ESR1突变患者CBR为51.2%，而ESR1野生型患者CBR仅为20%。

       在中位无进展生存期（mPFS）方面，总mPFS和ESR1突变患者的mPFS分别为3.7个月和5.7个月，对比已申请上市的SERD药物（ER+/HER2-乳腺癌治疗金标准）RAD1901（总mPFS为2.79个月），仅延长了一个月。而对比卫材的ERα共价拮抗剂H3B-6545（总mPFS为5.1个月），其疗效更谈不上优异。这也难怪投资者用脚投票。

       PROTAC药物国内外布局

       PROTAC技术近年来已成为炙手可热的赛道，吸引了国内外众多药企布局。目前国外布局该领域的有BMS、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics等。其中Kymera Therapeutics的药物发现平台Pegasus，能够高效的发现具备高度选择性的小分子蛋质降解剂。Nurix公司开发最快的是NX-2127，是一种口服的BTK降解剂，用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤。C4 Therapeutics基于自身的TORPEDO平台，发现可靶向导致严重疾病的蛋白质降解剂。

       此外，一些大药企也通过合作的方式布局该领域，如罗氏、默沙东、礼来、AZ、诺华、GSK、基因泰克、拜尔、辉瑞等。

       目前国外进入临床的PROTAC药物（根据公开资料统计）

       国内布局该领域的企业有康普生物、冰洲石生物科技、苏州开拓药业、海思科等。其中开拓药业的GT20029（酊/凝胶）用于治疗雄激素性脱发和痤疮。这是全球首 个外用AR-PROTAC，同时也是首 款进入临床的外用PROTAC化合物。在达到疗效的同时，与现有的口服抗雄激素疗法相比，GT20029还能够有效避免全身接触药物，以减少或避免口服雄激素信号通路抑制剂的副作用，为雄激素性脱发及痤疮患者提供更多临床选择。海思科的HSK29116 是全球首 个申报临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断BT激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B 细胞恶性肿瘤的进展。

       目前国内进入临床的PROTAC药物（根据公开资料统计）

       目前，虽然ARV-471没有像资本所希望的那样，取得惊艳的II期临床数据，但ARV-471对于既往接受过多线治疗的患者还是非常有效的。因此，ARV-471的暂时"失利"并不会对PROTAC赛道影响太多。

       目前PROTAC类产品仍处于临床研发早期，PROTAC技术还有很多难题没能解决。但是它值得市场为其付出耐心，毕竟，PROTAC药物可能为面临耐药的患者提供更多选择和治疗优势，而且根源性抗癌才有未来。

       主要参考资料：

       1、 https://ir.arvinas.com/static-files/5b5f4b88-4039-4526-b294-c32f4092dd9e;

       2、 《PROTAC：下一个黄金时代！》ACROBiosystems官方，2022-09-29 ；

       3、 《PROTAC先驱创立的第二家公司，它被临床验证还有多远？》动脉新医药 2021-07-22。