生物类似药，也被称为生物仿制药，是指与已批准的生物原研药相似的一种生物药（包括疫 苗、血液及血液成分、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白等）。它是在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药（参比生物制品）具有相似性的治疗用生物制品。

       美国是全球生物制药行业的领跑者，FDA也是全球药政监管政策的风向标；多年以来FDA对生物类似药一直秉持严格谨慎的态度，为了推动生物医药的长足发展，制订了一系列的政策及指南文件，鼓励生物类似药的快速发展，以降低消费者的成本。

       下表汇总了FDA发布的针对生物类似药的关键法规：

       在前面发表的《FDA GDUFA III最新进展和影响分析》一文中，我们已经介绍了美国的用户付费制度的基本来历以及用户付费制度的发展情况。BsUFA（生物类似药用户付费法案）由美国国会首次颁布于2012年（授权日期为2012.10.1-2017.9.30），5年重新授权（reauthorized）一次，该法案授权FDA可评估和收取评估和收取生物类似产品的费用。 2017年BsUFA（生物类似药用户付费法案）第二次授权（BsUFA-II），授权有效期至2022年9月30日。2022年9月30日BsUFA（生物类似药用户付费法案）再次重新授权（BsUFA -III），其条款从2022年10月1日至2027年9月30日生效。

       本文给大家详细讲解BsUFA -III各项收费的具体情况。

       下面是2023财年和2022财年生物类似药用户付费法案对各项目的收费对比，供大家参考。通过对比我们可以看到，2023财年生物类似药申请费和项目费用仍旧保持与上一财年持平，生物类似药产品开发费(BPD)再次有所下调，初始BPD费、年度BPD费用以及重新激活费下降17.2%）。这也是产品开发费（BPD）连续多年下降（图2），下降幅度最大的是从2021财年到2022财年，下降幅度达44.3%，从中我们看出生物类似药领域一直处于蓬勃发展的局面。

       确定每个财年生物类似药各项收费的时候,FDA会利用最近三个财年生物类似药的申请提交数量。根据现有信息，FDA估计在2023财年将收到8份需要临床数据才能获得批准的生物类似药申请，以及零个不需要临床数据的申请。另外FDA预计2023财年将有72项项目费用。

       而对于BPD费用，在2023财年，FDA估计大约23.5个新的BPD计划，没有重新激活（单个重新激活被加权为两个BPD费用），另外大约97.75个BPD计划要支付每年的BPD费用，从而得出2023财年将收取的BPD费总计121个（四舍五入估计值）。

       图1 FY 2022 and FY 2023 User Fee Rates

       图2 近五年BsUFA费用调整对比

       2023财年BPD和/或项目费用的年度费用清单已于2022年10月14日通过电子邮件发送给了BPD项目的发起人以及符合项目费用条件的生物类似产品申请人。全额费用应于2022年11月14日完成付款。

       1-生物类似药产品开发费用

       生物类似药研发计划（biosimilar biological development, 简称BPD）是FDA为加快生物类似药审批过程特别推出的一项计划，用以促进生物类似药和可替代产品的快速发展。通过参加此计划，FDA向生产商提供详细且基于特定产品的建议。

       在FDA的BPD计划中，会对产品进行评估。BPD费用包括初始BPD费用、年度BPD费用和重新激活费用。

       初始BPD费用是一项一次性的费用，是用以评估申办方以进入BPD项目。申办方可以通过以下两种方式之一进入BPD计划：

       ◆申办方向FDA提交一份产品BPD会议的会议请求（这个首次咨询会议是不收费的）；

         或

       ◆申办方提交一份研究性新药申请（IND）的临床方案，描述FDA确定的旨在支持生物仿制药申请的调查。

       初始BPD费用应在FDA批准产品的首次BPD会议后7个自然日内支付，或在FDA确定拟支持生物类似产品申请的产品提交IND后7天内支付，以先发生者为准。

       年度BPD费用是从申办方支付初始BPD费用后的下一个财政年度开始，申办方必须在每个财政年度为产品支付年费。

       年度BPD费用应在每个财政年度的10月1日或之后的第一个工作日缴纳，或在规定该年度此类费用的收取和义务的拨款法案颁布后的第一个工作日缴纳，以较晚者为准，除非申办方已停止参与该产品的BPD计划，或已提交接受备案的产品的生物类似药申请。

       如果申办人已停止参与某产品的BPD计划，他希望再次与FDA合作开发生物类似药，那么就必须支付重新激活费，以恢复参与该产品的BPD计划。

       重新激活费应在FDA批准产品BPD会议后7个自然日内缴纳，或在FDA确定拟支持生物类似产品申请的产品提交IND后7个自然日内到期（以先发生者为准）。一个财政年度的重新激活费用将等于该财政年度确定的年度BPD费用的两倍。从申办人支付重新激活费用后的下一财年开始，申办人必须支付年度BPD费用。

       如果申办方想停止参与BPD计划的请求可通过ESG提交至FDA或邮寄至以下地址：

       Food and Drug Administration

       Center for Drug Evaluation and Research

       Central Document Room

       5901-B Ammendale Road

       Beltsville, MD 20705-1266

       具体地，申办方可在上一财政年度的8月1日或之前通知FDA，停止参与产品的BPD计划，自财政年度的10月1日起生效,具体分以下两种情况：

       如果申办方尚未提交IND，应通过向FDA提交书面声明，表明申办方目前无意将该产品进一步开发为生物类似药。申办方应给FDA发送信函CDERCollections@fda.hhs.gov，并在信函中包含以下信息：申办方的联系信息，包括姓名、地址、电子邮件和电话号码、信函顶部标识为"停止参与BPD计划的请求"、产品名称、IND预编号。

       如果申办方已经提交了IND并希望停止参与BPD计划，应根据联邦法规第21篇第312部分撤回产品的IND，此外，申办方还应向FDA提交一份书面请求，要求其停止参与上述BPD计划，并提交副本至CDERCollections@fda.hhs.gov.

       需提请注意的是，8月1日是截止期限，如果FDA在财年的8月1日后收到停止参与BPD计划的请求，下一财年还需缴纳年度BPD费用。

       一般情况下，FDA不会退还任何BPD费用（初始、年度或重新激活），除非FD&C法案第744H（a）（1）（B）（iv）条另有规定。

       2-申请费用

       申请费是FDA对每种生物类似药申请进行评估时收取的用户费用,分两种情况:

       需要安全性或有效性的临床数据（对比生物利用度研究除外）才能获得批准的生物类似产品申请评估为全额申请费。

       不需要安全性或有效性的临床数据（对比生物利用度研究除外）进行批准的生物类似产品申请评估为全额申请费的一半。

       申请费应在提交申请时缴纳,一般申请费不会减少。

       如果某申请人提交了一份生物类似产品申请,并且支付了申请费用,接受了备案,但未经批准或撤回（无弃权），那么此人（或该人的被许可人、代理人或继任者）提交同一产品的生物类似申请就不需要再支付申请费了。

       生物类似产品申请这一术语不包括以下几种情况:

       1）生物类似产品的补充申请

       2）根据PHS法案第351（k）节提交的申请，该申请引用1992年9月1日前批准的局部使用的牛血产品作为参考产品，或在此日期前批准的大量非肠道药物产品

       3）根据PHS法案第351（k）条提交的关于

       o输血用全血或血液成分

       o体外诊断生物产品

       o仅用于进一步制造的生物产品

       4）州或联邦政府实体根据PHS法案第351（k）条提交的非商业分销产品的许可申请

       3-项目费用

       生物类似药项目费用是每年对每种符合条件的生物类似药进行评估。对于截至该财年10月1日批准的生物药申请中确定的每种生物类似药，如果该产品未出现在停产生物类似药名单上（截至该财年10月1日），则向生物类似申报中被指定为申请人的每一个人评估项目费用。

       项目费用应在每个财政年度10月1日当天或之后的第一个工作日缴纳，或在规定该年度费用的收取和义务的拨款法案颁布后的第一个工作日缴纳。

       在每个财政年度的每个批准的申请中，申请人被评估的生物类似药项目费用不得超过5项。

       参考资料：

       1-FDA官网信息https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/biosimilar-user-fee-amendments

         作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。