乳腺癌是女性中最常见的一类癌症，据世卫组织国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过肺癌（220万例）成为全球第一大癌种。在乳腺癌患者中，激素受体阳性（HR+）、HER2-是最常见的乳腺癌类型，约占乳腺癌患者的60%。一般来说，HR+乳腺癌患者可以通过使用氟维司群、阿那曲唑等药物进行内分泌治疗，但容易耐药。因此，此类乳腺癌患者进展到晚期，常常缺乏有效的治疗方案。CDK4/6抑制剂的问世，使得情况大为改善，迅速改变了HR+晚期乳腺癌的治疗格局。

       CDK4/6抑制剂作用机制

       CDK全称为细胞周期蛋白依赖性激酶，是参与细胞周期调节的关键激酶，它在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥着重要作用。CDK4/6通过与细胞周期蛋白D（cyclin D）形成复合物，磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb），释放转录因子E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到DNA复制期（S1期）。在HR+/HER2-乳腺癌中，由于CDK4/6过度活跃，因此，阻断CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制至关重要。CDK4/6抑制剂通过有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，进而阻断肿瘤细胞增殖，达到抑制乳腺癌细胞生长的目的。

       全球已上市5款CDK4/6抑制剂，国内医保助力放量

       现今，全球共上市5款CDK4/6抑制剂产品，而用于HR+/HER2-进展期乳腺癌的产品为4个，分别为辉瑞的哌柏西利（Ibrance，Palbociclib）、诺华的利柏西利（Kisqali，Ribociclib）、礼来的阿贝西利（Verzenio，Abemaciclib）以及恒瑞医药的达尔西利；另一个CDK4/6抑制剂曲拉西利（Cosela，Trilaciclib）由G1 Therapeutics研发，其获批适应症为"小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制"，在此先不做讨论。

       辉瑞的Palbociclib（哌柏西利）是全球首 个获批的CDK4/6抑制剂。2015年2月，FDA批准哌柏西利上市，用于治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌；其获批凭借的是PALOMA-1研究的出色数据。PALOMA-1是一项II期临床研究，研究共纳入165例HR+/HER2-绝经后不适合手术治疗的转移或局部复发乳腺癌患者，结果显示，与来曲唑单药相比，Palbociclib联合来曲唑将无进展生存期（PFS）从10.2个月提高到了20.2个月，且副作用可控。

       2018年，Palbociclib在中国获批上市，用于与芬芳化酶抑制剂联用作为HR+/HER2-绝经后女性乳腺癌患者的内分泌治疗。哌柏西利是中国市场第一个获批的HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗药物。

       自2015年上市以来，Palbociclib就成为HR+/HER2-乳腺癌治疗的重磅药物，占据着CDK4/6抑制剂市场的大部分份额。2018年其销售额为41.18亿美元，2019年49.61亿美元，2020年为53.92亿美元。

       在2018年进入中国之前，辉瑞已将Palbociclib卖到了全球86个国家。进入中国后，历经两年医保谈判均失败。不过随着后续礼来和诺华的加速冲击，2021年，辉瑞首次宣布降价，每瓶售价从29799元降至13667元，降价幅度达到54%。

       诺华的Ribociclib是全球第二款获FDA批准上市的CDK4/6抑制剂，其获批主要基于一项名为MONALEESA-2的III期研究结果，结果显示，Ribociclib联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑相比，可显著改善HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS[风险比(HR)=0.556，P=0.00000329]，安慰剂组的mPFS期为14.7个月。

       基于MONALEESA-2研究结果，2017年Ribociclib获FDA批准联合芳香化酶抑制剂用于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌的一线治疗。今年2月，Ribociclib在国内获批上市，用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗。

       礼来的Abemaciclib是全球第三款获批的CDK4/6抑制剂。2018年2月，FDA批准 Abemaciclib联合芳香化酶抑制剂用于绝经后HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的一线治疗。

       此次批准是基于一项名为MONARCH-3的研究结果，研究共纳入493例HR+/HER2-绝经后、晚期乳腺癌患者，在经过18个月随访后，中期结果显示，Abemaciclib治疗组没有达到mPFS，安慰剂组mPFS为14.7个月。另外，Abemaciclib组的客观缓解率为59%，安慰剂组为44%。

       2020年Abemaciclib在国内获批上市，在2021年底的医保谈判中，Abemaciclib成功纳入医保，成为首 款纳入医保目录的CDK4/6抑制剂。Abemaciclib进入医保目录后，迅速放量，销售额增速高达48%。从市场份额来看，在国内，从2022年开始，CDK4/6抑制剂市场的领军地位已经被Abemaciclib反超并牢牢占据。

       达尔西利做为恒瑞医药的创新产品，于2021年12月在国内获批上市，适应症为联合氟维司群用于HR+/HER2-经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗，其销售情况暂未披露。

       随着医保谈判常态化的进行，辉瑞的Palbociclib和恒瑞的达尔西利也都成功进入了2022版医保目录，这为国内乳腺癌患者提供了更多用药选择。不过从医保目录报销适应症的覆盖情况来看，Abemaciclib是唯一国家医保覆盖HR+/HER2-晚期乳腺癌双适应症的CDK4/6抑制剂，它既可以和芳香化酶抑制剂联用，也可以和氟维司群联用，治疗范围覆盖所有HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。此外，它还于2021年12月获批联合内分泌治疗用于HR+/HER2-、且Ki-67≥20%的早期高复发风险的成人乳腺癌患者的辅助治疗，这也是目前国内唯一一个被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。因此，未来较长时间内Abemaciclib将会占据较大的竞争优势。

       国内CDK4/6抑制剂进入国家医保目录情况

（来源：公开资料、2022版国家医保目录）

       原研/仿制前后夹击，大战一触即发

       2020年，全球CDK4/6抑制剂市场规模达69.92亿美元。据Nature Reviews Drug Discovery预测，到2029年，CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物市场份额的42%。

       CDK4/6抑制剂可以说是名副其实的黄金赛道，因此吸引着国内诸多药企争相布局。除恒瑞外，国内对于CDK4/6抑制剂的开发，还有山东轩竹、中国药科大学、甘李生物、上海瀚森、正大天晴、贝达药业、基石药业、广州必贝特等。

       除了创新药以外，国内CDK4/6抑制剂仿制药竞争也相当激烈。在仿制药方面，随着 Palbociclib的专利到期，仿制药已开启了入局抢食模式，目前进行Palbociclib仿制注册申报的企业有齐鲁制药、江苏豪森、南京正大天晴、山东罗欣等；其中齐鲁制药4类仿制药已于2020年12月获批上市，拿下了国内首仿。

       在中国乳腺癌患者中，HR+/HER2-型乳腺癌占据70%的比例，虽然早期通过内分泌治疗能够得到较好的疾病控制，但是存在终身疾病复发的风险，而且中国的乳腺癌患者疾病发现时间相对较晚，不少患者初次确诊即为晚期，因此CDK4/6抑制剂在中国的意义巨大，市场潜力也很大。随着医保的推进，毫无疑问，进一步提高患者用药可及性对于企业和患者来说都是双赢。

       主要参考资料：

       1、 CDK4/6 Inhibitors: Game Changers in the Management of Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer？cancernetwork.com.2018；

       2、 Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16:25-35；

       3、 2022版医保目录。