近百年来，降糖药市场风云变幻，先后经历了双胍类、胰岛素、磺脲类、格列奈类、DPP-IV抑制剂类药物等。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）作为降糖新品，凭借降糖效果强、低血糖风险低、心血管获益等优势，已成为降糖领域最耀眼的明星。不过，GLP-1RA的潜力，不仅限于糖尿病治疗领域，还有更诱人的减肥市场。在减肥领域，诺和诺德的司美格鲁肽由于在疗效和安全性上大幅优于传统减肥药，有力地催生了市场需求，带动了全球减重药物市场的快速增长，是被公众熟知的明星减肥药。

       如今，司美格鲁肽减肥适应症进行再探索。根据CDE公开信息显示，司美格鲁肽本次新登记的临床试验适应症为：作为低热量饮食和增加体力活动的辅助治疗，用于初始体重指数（BMI）≥24.0且<28.0 kg/m²（超重）且伴有至少1种体重相关合并症，或BMI≥28.0且<30.0 kg/m2（肥胖）有或无体重相关合并症的成人患者体重管理。

       事实上，2022年8月，司美格鲁肽关于"低卡路里饮食和增加体力活动的辅助治疗用于初始体重指数（BMI）≥30kg/m²（肥胖），或≥27kg/m²且<30kg/m²（超重）并且伴有至少一种与超重相关的合并症的成人患者"的适应症III期临床试验刚刚完成。此次减重范围再下调，无疑为GLP-1RA减重适应症的研发按下了加速键。

       蓝海减重市场，药品安全性是关键

       肥胖已被WHO认定为一种疾病，体重增加与2型糖尿病、高血压、心血管疾病等多种疾病风险高度相关。肥胖症代表着全球性的未竟医疗需求。据估计，到2030年，全球肥胖症患者将达到11.2亿。

       根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020）》，我国有超过50%的成年居民超重或肥胖，6岁至17岁、6岁以下儿童青少年超重/肥胖率分别达到19%和10.4%；18岁以上居民肥胖率16.4%，超重率34.3%。对于超重和肥胖患者的体重控制已成为迫切的临床需求。

       目前，FDA已有几款用于减重的药品获批。值得一提的是，由于安全隐患或成瘾性，过去已有6种减肥药退出市场。在减肥药领域，一直缺乏安全有效的药物。据统计，2020年前肥胖治疗率仅有2%。截至目前，我国仅有奥利司他这一款减肥产品获批，效果也很有限。

       GLP-1（胰高血糖素样1多肽）的出现，似乎给肥胖症患者带来了希望。

       FDA批准的减重药品（公开资料）

       GLP-1RA或成减重药品核心品类

       GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类 激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。同时，它还能起到延缓胃排空和抑制食欲的效果。因此，GLP-1是治疗肥胖症和2型糖尿病的有力靶点。

       2014年，诺和诺德开发的第一代GLP-1类似物利拉鲁肽减肥适应症获FDA批准上市，引领了GLP-1减肥药的研发浪潮。这一获批主要基于其III期临床数据：每天使用3mg利拉鲁肽，56周后约62%的肥胖患者体重下降了5%，34%的患者体重下降幅度达到10%。

       2021年6月，诺和诺德的二代GLP-1类似物司美格鲁肽，用于肥胖或超重的适应症也获FDA批准上市，商品名为Wegovy，司美格鲁肽成为首 个也是唯一一个用于体重管理的每周一次GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。

       该批准基于STEP临床项目IIIa期阶段的结果。该项目涉及超过4500例肥胖或超重成人患者。在对无2型糖尿病的受试者开展的临床试验中，接受司美格鲁肽治疗的肥胖症患者在68周内平均体重减轻17-18%。在整个项目中，司美格鲁肽安全且耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道反应。

       凭借在减肥这一适应症的拓展，诺和诺德获得了巨大的商业机会。据诺和诺德财报，GLP-1类似物在2022年总销售额达1002.35亿丹麦克朗（141.57亿美元），其中司美格鲁肽总销售额达108.82亿美元。从年报数据上看，减肥业务已经成为诺和诺德的新兴增长点。减肥领域销售额 2022 年增长了 84%。

       面对巨大的减肥市场，诺和诺德的强劲竞争对手--礼来也没闲着。礼来的Tirzepatide（替尔泊肽）是一款GLP-1/GIP双重受体激动剂，可同时激活GLP-1和GIP受体，相对于选择性GLP-1受体激动剂，表现出更好的血糖控制和体重减轻效果。2022年5月，替尔泊肽获FDA批准上市（商品名：Mounjaro），用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       在减重领域，2022年4月，礼来公布SURMOUNT-1临床试验数据。替尔泊肽（5mg、10mg、15mg）治疗组患者第72周时减重效果均显著优于安慰剂对照组，72周后，接受最高剂量（15mg）替尔泊肽治疗的亚组平均体重降低约24kg（降幅约为22.5%），其中62.9%的受试者体重降低至少20%，总体安全性和耐受性与其他获批用于治疗肥胖的肠促胰素疗法相似。

       由此可见，替尔泊肽进军减肥市场只是时间问题。届时，诺和诺德与礼来将在肥胖症领域正面交锋。

       由于GLP-1激动剂类药物优异的减重效果，良好的安全性和心血管受益，未来很长一段时间内，将成为减重市场的核心品类。

       国内一众药企争相布局GLP-1减肥药

       随着GLP-1RA成为降糖药物开发的一个热点方向，再加上GLP-1的潜在减重效果催生的旺盛市场需求，预计到2025年，全球减肥药市场将达到63亿美元。此外，中国市场尚无正式获批用于治疗肥胖症或超重的GLP-1类药物，因此，巨大的市场需求，催生多家国内药企争相入局。

       国内布局GLP-1药物减肥适应症的部分企业（公开资料）

       其中IBI362是信达生物与礼来公司共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），也是中国 第一个进入临床的具有同类最优潜力的GLP-1R和GCGR双重激动剂分子。IBI362每周给药一次，不仅具有降低血糖、减轻体重的作用，还能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝 脏脂肪代谢等效应。根据已发布的Ib期临床数据，IBI362给药12周后，9mg剂量组受试者的平均体重减轻11.7%。给药16周后，10mg剂量组受试者的平均体重减轻9.5%。降低体重的同时，IBI362还改善了血脂、血压、肝 脏脂肪含量等指标。

       当前体重控制用药在国内仍属于一片蓝海。肥胖症市场几乎处于未开发状态，因此安全有效的减肥药在国内存在巨大的市场需求。Frost & Sullivan数据显示，2021年中国减肥药市场规模达4亿人民币，2014-2021年复合增长率为10.4%，预计到2026年市场规模将达到21亿人民币，2021-2026年复合增长率为39.3%。面对需求增长强劲的减重市场，国内药企在研发GLP-1药物时，纷纷开启肥胖适应症的临床研究。而未来减肥药领域比拼的除了药物效果外，还包括患者的依从性等。因此，如何减少打针次数、减小副作用，以及口服GLP-1药物的开发，都是药企未来要努力的方向。

       主要参考资料：

       1. CDE官网；

       2. Lotte Bjerre Knudsen and Jesper Lau. 2019. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front. Endocrinol. Volume 10 - 2019；

       3. 《GLP-1RA：降糖减肥"新星"，兼备安全性与商业性》，中金证券， 2023-02-14 ；

       4. 《减重药物专题：400 亿量级黄金赛道，GLP1 类药物减重市场正高速增长》，德邦证券， 2022-10-10 ；

       5. 中华医学会健康管理学分会等. 《超重或肥胖人群体重管理流程的专家共识(2021年)》，中华健康管理学杂志，15.4(2021):6.