日前，诺华公布了其CDK4/6抑制剂瑞波西利（Ribociclib，商品名：Kisqali）联合内分泌治疗用于HR+/HER2-早期乳腺癌患者（EBC）辅助治疗的III期NATALEE研究的中期分析数据。研究达到了主要研究终点。这意味着，对于II-III期乳腺癌患者，与单独使用内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌治疗能够显著降低患者乳腺癌复发风险。

       NATALEE研究是一项全球多中心、随机、开放标签III期临床研究，旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗对比单独内分泌辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。共有5100名具有复发风险的II期或III期乳腺癌患者参与了研究，分别接受瑞波西利联合内分泌治疗或单独内分泌治疗。

       NATALEE研究结果显示，与单独使用内分泌治疗相比，瑞波西利+内分泌治疗可显著降低患者疾病复发风险。而且研究显示，无论患者的淋巴结是否受累，瑞波西利+内分泌治疗都能为该人群带来无侵袭性疾病生存期（iDFS）的延长，这意味着或将有更广泛的早期乳腺癌患者将从该方案中获益。

       就在消息公布当天，诺华股价大涨8%，市值增加140亿美元。股价大涨也向我们揭示了肿瘤早期治疗领域具有巨大市场前景。

       围手术期治疗成为药企新的内卷赛道

       对于早期I-IIIA期肿瘤患者而言，手术仍是其基础方案，然而术后仍存在复发或转移的风险。为了解决这样的困境，医学界先后提出了两种方案：一种是在手术后进行放化疗、靶向治疗等，即辅助治疗，以巩固手术疗效、降低复发风险。

       另一种是把放化疗等治疗时间移到手术前，即新辅助治疗。其主要优势包括：在手术前缩小肿瘤，降低手术难度；提前清除掉肉眼不可见的微小转移灶，降低术后复发风险；手术前肿瘤部位的血供保持比较完整，治疗药物可以更有效的到达肿瘤处，治疗效果更好。以上这些围绕手术开展的治疗手段被统称为"围手术期治疗"。

       在肿瘤晚期治疗领域渐成红海之时，越来越多的药企开始关注到围手术期治疗这一赛道。

       小分子药物

       礼来的CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）于2021年获批拓展适应症：联合内分泌治疗，用于辅助治疗HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌患者。

       恒瑞的CDK4/6抑制剂达尔西利（商品名：艾瑞康）于2021年12月获NMPA批准上市，用于联合氟维司群治疗HR+/HER2-，且经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌患者的治疗。目前，恒瑞医药正在开展多项临床研究评估达尔西利治疗乳腺癌的疗效，其中包括达尔西利联合内分泌治疗用于HR阳性乳腺癌辅助治疗的III期临床研究。

       免疫治疗

       除了小分子药物外，免疫治疗也在向肿瘤早期延伸，向围手术期拓展。

       ►IMpower010研究

       一直以来，以铂类为基础的辅助化疗改变了完全切除术后早期NSCLC（IB-IIIA期）的标准治疗。不过，研究发现，辅助化疗后，5年总生存率（OS）仅改善4%-5%。因此，改善辅助治疗的疗效仍有迫切的未被满足的需求。随着以PD-（L）1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）在临床中的广泛应用，NSCLC的治疗模式也发生了很大变化，同时，免疫治疗在NSCLC的应用探索也逐渐从晚期后线向围手术期前延。

       IMpower010研究在完全切除的NSCLC患者中评估了辅助化疗后使用阿替利珠单抗辅助治疗对比最 佳支持治疗（BSC）的疗效和安全性。研究数据显示，PD-L1肿瘤细胞（TC）≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗辅助治疗vs BSC，2年无病生存率（DFS）为74.8% vs 61.0%，3年DFS率为60.0% vs 48.2%，中位随访32.8个月后，DFS期分别为尚未达到vs 35.3个月。所有随机化II-IIIA期人群亚组分析中，阿替利珠单抗组DFS优于BSC组。

       IMpower010是首 个显示辅助化疗后辅助免疫治疗显著改善早期切除NSCLC患者无病生存率的随机III期研究。基于此项研究，阿替利珠单抗已在多个国家被批准用于完全切除的、基于铂类化疗的PD-L1 TC≥1% II-IIIA期NSCLC患者的辅助免疫治疗。

       ►CheckMate 816研究

       CheckMate 816研究旨在评估纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC的有效性和安全性。入组患者为IB期~IIIA期可切除NSCLC患者，术前随机接受纳武利尤单抗联合化疗或单用化疗，两组各179例。

       研究显示，在意向性治疗（ITT）人群中，术前接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者pCR（病理完全缓解率）达24%，而单用化疗组仅为2.2%。手术人群中，纳武利尤单抗联合化疗组pCR率为30.5%，而单用化疗组为3.2%。 CheckMate 816研究表明了免疫治疗的加入带来了pCR的大大提高。这是首 个在NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究，相关适应症已获得FDA批准。

       ►KEYNOTE-671研究

       KEYNOTE-671研究是一项随机、双盲III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗+化疗新辅助治疗后接受帕博利珠单抗辅助治疗与安慰剂+化疗新辅助治疗后接受安慰剂辅助治疗，在可切除II、IIIA、IIIB期NSCLC中的疗效与安全性。共有786例患者纳入研究，按1:1的比例分配至帕博利珠单抗组或安慰剂组。

       中期分析显示，新辅助帕博利珠单抗+化疗且术后帕博利珠单抗单药辅助治疗与新辅助安慰剂+化疗且术后安慰剂单药辅助治疗相比，在EFS（无事件生存期）方面具有统计学意义和临床意义的改善。另外，次要终点pCR和mPR（主要病理学缓解）在统计学上均显著改善，未观察到新的安全信号。基于KEYNOTE-671研究，FDA已接受帕博利珠单抗补充生物制品许可申请（sBLA），预计于2023年10月前公布审查结果。

       ►AEGEAN研究

       今年3月，阿斯利康宣布，度伐利尤单抗新辅助/辅助治疗可切除的早期（IIA-IIIB）NSCLC的III期AEGEAN研究在中期分析中达到EFS的主要终点，这是AEGEAN研究的第二个主要终点。第一个主要终点是病理学完全缓解率，已于去年6月达到。

       AEGEAN研究共纳入802例患者，旨在评估度伐利尤单抗+铂类化疗对比安慰剂+铂类化疗作为可切除的早期（IIA-IIIB）NSCLC患者的术前新辅助和术后辅助治疗方案。该试验在美国、加拿大、欧洲、南美和亚洲等超过 25 个国家的 264 个中心进行。在达到以上两个研究终点后，阿斯利康表示将按计划继续进行该研究，以评估关键的次要终点（DFS和OS）。研究预计于2024年4月完成。

       在多种药物取得临床成功，全面改写晚期乳腺癌、NSCLC的治疗格局后，学界的探索方向很快转向了早期肿瘤的围手术期治疗。一系列临床研究从不同角度，为新辅助、辅助治疗的作用机制和优势提供了依据。在晚期肿瘤治疗药物不断内卷的情况下，早期肿瘤围手术期的治疗，正在成为下一个必争之地。这，注定是一个更大的市场。

       主要参考资料：

       1. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 398(10308): 1344-1357.

       2. Felip E, Altorki N K, Zhou C, et al. Atezolizumab (atezo) vs best supportive care (BSC) in stage II-IIIA NSCLC with high PD-L1 expression: Sub-analysis from the pivotal phase III IMpower010 study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S71-S71.

       3. Mariano Provencio-Pulla, Jonathan Spicer, Janis M. Taube, et al.Neoadjuvant nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) versus chemo for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC): Association of pathological regression with event-free survival (EFS) in CheckMate 816. 2022 ASCO, LBA8511.

       4. https://www.merck.com/news/merck-announces-phase-3-keynote-671-trial-met-primary-endpoint-of-event-free-survival-efs-in-patients-with-resectable-stage-ii-iiia-or-iiib-non-small-cell-lung-cancer/.