RAS基因突变是人类癌症中最常见的激活突变，在约27%的人类肿瘤中均发现有不同程度的RAS基因功能性突变。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种--HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS蛋白是RAS蛋白家族中的重要成员，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的86%，KRAS信号传导对细胞生长及存活有着重要作用。全球约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰 腺癌患者存在KRAS突变阳性。

       在人体内，KRAS在多种细胞信号和功能中扮演着"分子开关"的角色，核苷酸的水解和交换决定了胞内KRAS的激活水平。与鸟苷二磷酸（GDP）结合时，KRAS处于"关闭"状态；与鸟苷三磷酸（GTP）结合时，KRAS处于"开启"状态。在此活性状态下，KRAS激活下游效应通路以促进细胞增殖和存活，包括MAPK和PI3K通路。在GTPase激活下，GTP水解为GDP，KRAS重回"关闭"状态。

       而在肿瘤细胞中，由于内在的GTP酶活性丧失，GTP无法水解为GDP，因此KRAS始终处于"开启"状态，持续激活下游通路，导致癌细胞出现恶性增殖、抗凋亡等。

       坎坷数十年，目前仅两款药物获批上市

       过去30年，针对KRAS突变肿瘤药物研发的探索一直在进行中。但是由于KRAS突变基因难以与小分子结合，使得直接靶向KRAS的药物研发困难重重，KRAS也一直被视作"难以成药"靶点。其不可成药性主要表现在两个方面：一是其蛋白分子较小，表面相对平滑近乎球形，难以找到小分子药物的结合点；二是KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，难以结合KRAS蛋白并抑制其活性。

       2013年发表在Nature上的一篇论文成为破局关键，其首次报道了靶向KRAS-G12C突变的可能性。2021年5月，安进公司的KRAS G12C抑制剂Sotorasib（商品名：Lumakras）获FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。Sotorasib成为全球首 款获批上市的KRAS靶向药，打破了KRAS"不可成药"的魔咒。

       2022年12月，FDA宣布加速批准Mirati公司的KRAS G12C抑制剂Adagrasib（商品名：Krazati）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。国内再鼎医药获得了Adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。

       根据Fierce Pharma预测，2025年sotorasib市场销售额为13亿美元，而adagrasib在2026年销售额可达17亿美元。巨大的市场前景也吸引了国内外一众药企布局，在今年的AACR大会上，礼来、罗氏等公布了其新一代KRAS抑制剂的初步临床试验结果。

       礼来LY3537982

       LY3537982是礼来公司的新一代KRAS G12C抑制剂，在临床前试验中显示出了更高的活性，可实现大于90%的靶点占据。临床前研究还发现，某些靶向疗法与LY3537982联用可能产生更好的抗癌效果，其中包括特异性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂cetuximab。

       在今年的AACR年会上，礼来公布了LY3537982的I期临床试验结果。数据显示，LY3537982只要每天两次50mg的低剂量就可以产生疗效，显著低于已获批KRAS抑制剂。安全性方面，在LY3537982单药治疗组中，仅4.8%患者发生3级及以上治疗相关不良事件。

       罗氏Divarasib

       罗氏也在AACR年会上报告了其新一代KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）的I期临床试验结果，在联合西妥昔单抗在结直肠癌患者中表现出良好的临床活性，安全性特征与既往报告的西妥昔单抗单药治疗以及divarasib单药治疗的数据一致，患者的总缓解率为62%（n=29），在5例既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，3例对divarasib治疗有缓解。

       Divarasib在体外试验显示出的效能和选择性分别是目前已批准的sotorasib和adagrasib的5-20倍和10-50倍，其药代动力学特征与西妥昔单抗400mg给药时相当，且研究中未发现药物相互作用问题。

       益方生物D-1553

       D-1553由益方生物研发，是国内首 个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂，已于去年6月被CDE纳入突破性治疗药物。D-1553通过共价结合，不可逆地抑制KRAS G12C，使之处于无活性的GDP结合状态。

       在I/II期临床试验中，研究共纳入79例NSCLC患者，接受不同剂量的D-1553治疗。结果显示，在74例可评估患者中，30例为部分缓解，38例达到疾病稳定，客观缓解率为40.5%（95% Cl: 29.3-52.6），疾病控制率为91.9%（95% Cl: 83.2-97.0）。在NSCLC脑转移患者中，在6例基线稳定的脑转移患者中，客观缓解率为17%，疾病控制率为100%。

       安全性方面，94.9%的患者报告了治疗相关不良事件，38%的患者报告了3或4级不良事件。

       信达生物IBI351

       IBI351是一款特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂，其通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平，进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞。

       在今年的AACR会议上，信达生物公布了IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的 I期临床结果。在67例NSCLC可评估人群中，客观缓解率为61.2%，疾病控制率为92.5%，大部分缓解患者仍在治疗中。另外600mg BID剂量组呈现出了更优的疗效，在30例可评估受试者中，ORR为66.7%，DCR为96.7%，6个月和9个月无进展生存率分别为58.9%（95% CI, 39.0-74.3）和47.3%（95% CI, 26.1-65.8）。

       目前国内药企对KRAS G12C抑制剂的研发较为积极，除益方和信达外，再鼎医药、加科思、济民可信等均走在开发前列。

       KRAS基因从1982年发现至今已有40余年时间，随着技术进步和分子生物学的发展，KRAS基因"不可成药"的魔咒已被打破。未来国内药企谁将拿下国内首 款KRAS抑制剂的殊荣，我们拭目以待。

       主要参考资料：

       1、 Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551. doi:10.1038/nature12796；

       2、 《KRAS发现40周年，靶向所有KRAS突变有哪些策略？》，药明康德，2022-05-05；

       3、 Strickler JH, Satake H, George TJ, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer [published online ahead of print, 2022 Dec 21]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2208470. doi:10.1056/NEJMoa2208470.

       4、 Nurix Therapeutics Presents Data at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting Highlighting Activity of its BTK Targeted Protein Degraders, NX-2127 and NX-5948, against a Broad Range of BTKi Resistance Mutations. Retrieved April 19, 2023, from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-data-american-association-cancer.