肺癌是我国目前发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤，2020年新发患者约81.5万人，死亡约71.4万人，其中小细胞肺癌（SCLC）占肺癌的13~17%。SCLC具有极高的增殖率、较强的早期转移倾向和较差的预后。由于患者确诊时多为晚期，五年生存率仅7%，广泛期SCLC的五年生存率仅3%。

       尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数患者在初始治疗后易出现耐药及复发；据统计，约75%的局部晚期患者和超过90%的转移性患者在治疗2年内复发。SCLC的高复发率为其治疗带来巨大挑战，临床亟需创新治疗方案。

       在即将到来的2023ASCO会议上（美国当地时间2023年6月2日至6日），多家药企将披露在研肿瘤新药的临床进展，其中不乏在SCLC方面的研究情况。

       安进：tarlatamab

       安进即将公布其1类新药tarlatamab在转移性SCLC患者中的I期临床试验的最新结果。已公布的摘要显示，有脑转移（BM）和无BM的SCLC患者的ORR分别为19.6%和25.0%，DOR分别为14.9个月和13.0个月，OS分别为13.2个月和15.5个月。

       Tarlatamab是安进和百济神州合作开发的一款靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）。所谓BiTE，即一类双特异性抗体类型，它利用两端将两种不同细胞连接在一起，使他们之间产生相互作用。如果其中一端与T细胞表面的受体（如CD3或CD28）结合，另一端连接肿瘤细胞，则有助于将T细胞募集到肿瘤细胞附近，从而杀伤肿瘤细胞。

       Tarlatamab靶向DLL3和CD3。其中DLL3全称为Delta样典型Notch配体3，作为一种抑制性Notch通路配体，其在大约85％的SCLC和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，但在正常组织中表达较少。CD3抗原是T细胞表面的重要标志。通过结合DLL3和CD3形成细胞溶解突触，tarlatamab可以诱导T细胞活化和扩增以及T细胞依赖性肿瘤细胞杀伤，用于SCLC的治疗。

       在近期发表于JCO的一项研究显示，纳入107例既往接受过抗肿瘤治疗的中位线数为2的SCLC患者，在经tarlatamab治疗后，ORR为23.4%，中位DOR为12.3个月，44%的应答患者在数据截止时仍有持续的缓解。中位OS为13.2个月，研究结果令人鼓舞。

       当前，安进正在海外开展tarlatamab治疗SCLC的多项临床试验，包括与标准护理化疗方案比较治疗复发性SCLC的III期临床DeLLphi-304研究等。

       勃林格殷格翰：BI764532

       今年ASCO年会上，勃林格殷格翰更新了其DLL3×CD3双抗BI764532治疗局部晚期/转移性SCLC、神经内分泌肿瘤（NEC）及大细胞NEC的临床I期研究最新结果，该研究设置了三种不同给药模式，以探索BI764532的最大耐受剂量（MTD）和后续推荐治疗剂量等。

       在90例患者中至少接受过1剂BI764532治疗，迄今为止给药剂量尚未达到最大耐受剂量，剂量爬升仍在进行中，且安全性可控。在抗肿瘤疗效方面，已有70例患者应答可评估，BI 764532治疗SCLC（n=24）和NEC（n=23）患者的ORR分别为33%和22%。目前研究正在进行中。

       百济神州：替雷利珠单抗

       近日，百济神州宣布其PD-1单抗替雷利珠单抗III期RATIONALE 312研究达到OS的主要终点。替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性。

       RATIONALE 312研究是一项对比替雷利珠单抗联合化疗（A组）和安慰剂联合化疗（B组）作为未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者一线治疗有效性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验。

       结果显示，与化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗在未经治疗的广泛期SCLC患者中展现出OS优效性，且试验未发现新的安全警示，详细数据将在会议上公布。

       此次RATIONALE 312研究取得成功，让替雷利珠单抗从非小细胞肺癌（NSCLC）人群全线获益的边界进一步拓展到了SCLC人群，成为目前全球唯一一个III期临床研究证实的晚期鳞状NSCLC、非鳞状NSCLC及广泛期SCLC全面获益的PD-(L)1 单抗药物。

       君实生物：特瑞普利单抗

       君实生物也宣布其研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合化疗，一线治疗广泛期SCLC的EXTENTORCH研究的主要研究终点，达到方案预设的优效边界。

       EXTENTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗广泛期SCLC的有效性和安全性。患者按1:1的比例随机分配，接受特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类的治疗，直到出现疾病进展、不可耐受的毒 性或方案规定的其他需要终止治疗的情况。

       结果表明，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC可显著延长患者的PFS和OS，且未发现新的安全性信号。详细数据将在ASCO会议上公布。

       近年来，非小细胞肺癌的靶向、免疫治疗新药等层出不穷，而小细胞肺癌的药物研发虽有探索，但进展微乎其微，目前仍止步于化疗，小细胞肺癌的治疗仍是棘手难题。因此，针对SCLC的相关研究值得高度重视，希望以上研究进展能早日改变SCLC的治疗格局，为SCLC患者提供更多、更好的治疗选择。

       主要参考资料：

       1、 Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.

       2、 First-in-human dose-escalation trial of BI 764532, a delta-like ligand 3 (DLL3)/CD3 IgGlike T-cell engager in patients (pts) with DLL3-positive (DLL3+) small-cell lung cancer (SCLC) and neuroendocrine carcinoma (NEC).

       3、 http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/1/18/art_104_10078.html.