近日，徐诺药业宣布其具有"Best-in-class"潜力的HDAC抑制剂艾贝司他针对3种不同适应症的临床试验均取得关键进展，其中两项为全球最 佳数据。

       1.艾贝司他与杨森的BTK抑制剂伊布替尼联用治疗套细胞淋巴瘤的美国1期临床顺利完成，取得的完全缓解率（肿瘤完全消失的比例）高达71%，展示了全球最 佳的完全缓解率。

       2.美国FDA批准艾贝司他做为1线或2线用药治疗肾癌的全球注册3期方案的修订方案。此前，艾贝司他与培唑帕尼联用治疗肾癌的1期临床研究数据显示，肾癌患者获得了长达27.65个月的中位总生存时间（mOS），是治疗肾癌的全球最 佳数据。

       3. 艾贝司他与替莫唑胺联用治疗复发性胶质瘤（GBM）的美国1期临床试验已启动，临床前研究表明，艾贝司他可高效地穿过血脑屏障，并与替莫唑胺产生明显的协同效应，增强替莫唑胺疗效并改善胶质瘤患者存活率。

       艾贝司他是一种新型 GBM 特征特异性HDAC抑制剂，正在申报国家1类新药，主要治疗淋巴瘤和肾癌。徐诺药业拥有艾贝司他的全球独家开发、生产和商业化权益。

       HDAC抑制剂抗肿瘤机制

       组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂是基于表观遗传学理论发现的一类新型药物，核小体作为真核生物染色质的基本单位，通过对组蛋白核心的 N 端的乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化的修饰作用而影响细胞的功能。组蛋白乙酰化酶（Histone acetylase，HAT）及组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDAC）之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因表达。当组蛋白去乙酰化水平增加，乙酰化水平相对降低，即会导致正常的细胞周期与代谢行为的改变而诱发肿瘤及神经退行性变。HDAC抑制剂以HDAC为靶标，通过抑制HDAC活性，调节组蛋白的乙酰化状态，促进抗肿瘤转录因子的转录和表达，调控相关信号通路，发挥抗肿瘤的生物效应。研究显示，HDAC抑制剂能通过促进细胞分化，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，上调肿瘤抑制基因如p21cip/WAF的表达等作用，发挥抗肿瘤效应。

       HDAC抑制剂研究进展

       作为一个成熟的抗癌靶点，HDAC抑制剂目前的适应症主要集中在血液疾病，且大部分产品都在进行新的适应症的临床试验，如乳腺癌，非小细胞肺癌，胰 腺癌等。随着研究深入，其适应症范围可能增加。

       目前，全球已经批准上市的HDAC抑制剂共有5款。伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、帕比司他为美国FDA批准上市，用于临床治疗外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤；西达本胺（商品名：爱普莎®）由我国NMPA批准上市，用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌。其中，除西达本胺为HDAC I类及HDAC10亚型选择性抑制剂外，其它四个均为HDAC泛抑制剂。

       国内适应症为血液肿瘤相关疾病的药物处于临床阶段的主要有8个。如表3所示，进展最快的恩替诺特和艾贝司他均已进入临床III期；双替尼他、普依司他正在开展临床II期。

       国内在研HDAC抑制剂情况

       恩替诺特

       恩替诺特是一种新型、口服的HDAC抑制剂，通过选择性抑制I类HDAC，特别是针对有代表性的HDAC 1、2、3亚型，从而改善和调节组蛋白的超乙酰化并促进特定基因的转录活化，最终抑制细胞增殖、加快终末分化和/或诱导凋亡。亿腾景昂2013年与Syndax Pharmaceuticals（NASDAQ:SNDX）签订授权许可协议，获得恩替诺特在中国大陆研发、生产和商业化权益。今年1月，恩替诺特首次在国内申报上市，用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体 2（HER-2）阴性晚期乳腺癌患者。恩替诺特在国内目前仅开发了乳腺癌适应症，不过全球范围来看，恩替诺特布局的领域还包括血液系统肿瘤（霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病等）、结直肠癌、胆管癌、输卵管癌、腹膜癌等，曾探索的联用组合包括 K 药、T 药、恩扎卢胺等。

       双替尼他（BEBT-908）

       双替尼他是由必贝特医药自主研发的国内首 个PI3K/HDAC双靶点抗肿瘤1类新药，能够选择性抑制具有协同作用的核心靶点，破坏肿瘤信号通路网络，对多种血液肿瘤和实体瘤均具有很强的抗肿瘤作用。已于2021年9月被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗经过至少2种系统治疗后复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。

       目前，双替尼他已完成治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（rrDLBCL）的IIa期临床研究，获得了安全有效的数据，正在开展关键验证II期临床试验。除此之外，双替尼他正在开展的其它临床试验有：治疗复发难治T细胞淋巴瘤II期临床试验；治疗复发难治滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和淋巴细胞白细胞II期临床试验；以及单药治疗PIK3CA突变晚期实体瘤、联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌、联合PD1/PD-L1单抗治疗晚期实体瘤三个Ib/II期临床试验。

       参考来源

       1.CDE官网

       2.徐诺药业官网

       3.亿腾景昂药业官网

       4.Frew AJ，Johnstone RW，Bolden JE．Enhancing the apoptotic and therapeutic effects of HDAC inhibitors[J]．Cancer Lett，2009，280(2)：125—133．Mantese G. Gastrointestinal stromal tumor: epidemiology, diagnosis, and treatment. Curr Opin Gastroenterol. 2019; 35(6): 555-559.

       5.Johnstone R，Ruefli A，Lowe S．Apoptosis：a link between caneer genetics and chemotherapy[J]．Cell，2002，108(2)：153—164．

       6.Roth SY，Denu Ji，Allis CD．Histone aeetyltransferases[J]．Annu Rev Biochem，200l，70：81—120．

       7.Marks P．Xu WS．Histone deacetylase inhibitors：potential in cancer therapy[J]．J Cell Biochem，2009，107(4)：600—608．