近日，成都先导药物开发股份有限公司（以下简称"成都先导"）开发的HG146胶囊的实体瘤适应症临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。HG146胶囊为化药注册一类新药，拟新增用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者。

       HG146是成都先导利用其核心技术平台DNA编码化合物库技术自主开发，拥有全新分子骨架结构的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）I/IIb亚型选择性抑制剂，在2018年已获批临床，以开发多发性骨髓瘤的临床研究，目前该适应症的临床研究工作正在推进中。

       HDAC作为一个成熟的抗癌靶点，虽然目前HDAC抑制剂只能用于有限的血液瘤，但随着后续新药的申请上市，预期HDAC抑制剂的适应症将得到拓展。下面具体了解一下。

       HDAC抑制剂的治疗原理

       HDAC（Histonedeacetylases），中文全称叫做组蛋白脱乙酰酶，是组蛋白修饰过程中一类重要的酶，催化并调控组蛋白去乙酰化。目前在人体中已经发现18种HDAC，分别属于四种类别（Class I、II、III 和 IV）。

       HDAC抑制剂作为抗癌药的原理是通过抑制组蛋白脱乙酰酶的活性，提高组蛋白的乙酰化水平引发染色质重塑，由此产生对于肿瘤发生的多条信号通路基因表达的改变，促进肿瘤细胞生长停滞、分化及凋亡。

       HDAC获批情况

       目前，美国FDA已经批准了四款HDAC抑制剂上市，下面分别介绍。

       1.Merck的Zolinza（通用名：Vorinostat，伏立诺他）

       Zolinza，于 2006年10月美国FDA批准上市，由德国默克公司（Merck）研制，用于曾接受过两次系统性治疗的有进展性、持久性或复发性T细胞淋巴瘤，是全球首 个获批的HDAC抑制剂。

       2. Celgene的Istodax（通用名：Romidepsin，罗米地辛）

       Istodax，于2009年8月美国FDA批准上市，由美国Gloucester Pharmaceuticals公司开发，获批的适应症是至少接受过一次系统治疗的皮肤T细胞淋巴瘤患者，是美国FDA批准上市的第二款HDAC抑制剂。

       紧接着在2009年底，Celgene宣布以3.4亿美金的首付款，以及未来的3亿美金里程碑付款收购Gloucester，从而Celgene把Istodax纳入旗下。此后，Celgene继续拓展其适应症，在2011年6月，FDA批准Istodax用于至少接受过一次治疗的皮肤T细胞淋巴瘤患者。

       从Celgene的最新年报中可以看出，Celgene还在努力把Istodax提升至一线皮肤T细胞淋巴瘤治疗的临床试验。

       3. Spectrum的Beleodaq（通用名：Belinostat，贝利司他）

       Beleodaq，于2014年7月获FDA批准上市，用于治疗复发或者难治的外周T细胞淋巴瘤（二线疗法），是美国FDA批准上市的第三款HDAC抑制剂。

       4. 诺华公司的Farydak（（通用名：Panobinostat，帕比司他）

       Farydak，于2015年2月获FDA批准上市，硼替佐米及地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤（且之前至少接受过两次的治疗）。该获批是基于PFS（无进展生存期）数据而加速审批而上市。但是有黑框警告，提示该药有严重的腹泻以及心脏缺血事件的风险，是FDA批准上市的第四款HDAC抑制剂。

       5.微芯生物的西达本胺

       我国唯一上市的HDAC抑制剂是微芯生物的西达本胺（商品名：爱普莎/Epidaza），这是一款口服、亚型选择性HDAC抑制剂（针对I类HDAC的1、2、3亚型和IIb类的10亚型），2014年12月在我国获批，适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或者难治的外周T细胞淋巴瘤。

       HG146有什么优势？

       目前已上市的HDAC抑制剂可分为两类，第一类是无选择性的泛HDAC抑制剂，适应症主要为外周T细胞淋巴瘤和复发多发性骨髓瘤等血液瘤；第二类为特异HDAC亚型选择性抑制剂，如西达本胺。第二类目前展示出对多种实体瘤的良好作用，市场前景相对更为广阔。

       HG146为HDACI/IIb靶向治疗药物，相比泛HDAC抑制剂特异性强，有望降低药物毒副作用，提升治疗效果。HG146实体瘤临床研究获批，将有助于临床试验的进一步推进，并为实体瘤适应症提供新的治疗手段。

       除了获批上市的HDAC抑制剂，该领域还有不少在研的药物，开发的剂型主要都是口服，治疗领域包括血液瘤和实体瘤，也包括其他领域的疾病。

       根据公开资料部分整理

       HDAC与肿瘤发生和免疫都有着千丝万缕的联系，对其机理的深入研究有助于我们更深刻地认识疾病的本身。虽然HDAC抑制剂的适应症主要集中在血液疾病，但其本身在疾病中扮演的角色决定其还能走得更远。

       目前上市的产品的适应症多集中在皮肤T细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤，且大部分产品都在进行新的适应症的临床试验，如乳腺癌，非小细胞肺癌，胰 腺癌等，随着研究深入，其适应症范围可能增加，如上面提到的默克的老牌Zolinza已开展对休眠状态HIV的研究。

       参考来源：

       1. Minucci S，Pelicci PG．Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic(and more)treatments for cancer[J]．Nat Rev Cancer，2006，6(1)：38-51．

       2. Peng X, et al. Eur J Med Chem. 2020 Dec 15;208:112831.

       3. A Review of Progress in Histone Deacetylase 6 Inhibitors Research: Structural Specificity and Functional Diversity.