近日，一项国产 first-in-class EGFR/HER-3双特异性ADC 的首项人体 I 期临床研究“BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study.”（摘要号：3001）惊艳亮相2023ASCO 会议。

       BL-B01D1是百利天恒公司自主研发的全球独家的靶向EGFR/HER3双靶点的重组人源化ADC药物，一方面可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3，实现对两个肿瘤相关靶点的同时阻断，以此获得靶向性和增强的抗肿瘤活性。目前在研ADC大多数是靶向单一靶点，BL-B01D1的突出优势在于可同时靶向EGFR、HER3，精准杀灭肿瘤细胞；并且这两个靶点在实体瘤中发生率较高，可覆盖更多人群。

       BL-B01D1结构

来源：丁香园肿瘤时间

       本次研究主要纳入了 195 例经标准治疗失败后的局部晚期或转移性实体瘤患者，包括 EGFR 突变阳性和 EGFR 野生型非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌。其中，经过三线及以上治疗的患者占比超过 50%。试验数据显示：使用BL-B01D1 的RP2D推荐剂量2.5 mg/kg D1、D8 Q3W治疗后，各肿瘤的总有效率（ORR）为 45.3%，中位随访时间为 4.1 个月，PFS 尚未达到。在 38例EGFR 阳性 NSCLC 患者中，其中有34例患者曾接受过三代 EGFR-TKI 治疗后耐药，整体ORR 可达到 63.2%；EGFR 野生型 NSCLC 患者组的 ORR 为 44.9%；鼻咽癌组 ORR 为 53.6%。

       HER-3简介

       人表皮生长因子受体（HER）蛋白是一个受体酪氨酸激酶家族，由4个高度同源的成员组成：表皮生长因子受体（EGFR，也称ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。

       HER3作为HER家族成员之一，不仅可以单独诱导肿瘤发生，而且可以和其他家族成员协同诱导肿瘤发生、转移进展、药物抵抗（包括放化疗、内分泌治疗耐药）。

       HER3在多种实体肿瘤中均有表达，包括乳腺癌、肺癌等，其中在NSCLC 肺癌中占80 %左右，乳腺肿瘤中占30%~50%左右。HER3可激活PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等信号通路，这些信号通路的激活与他莫昔芬、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、多西他赛等耐药相关。因此HER3是重要治疗靶点。

       HER3二聚体及其介导的信号转导级联

来源：IO笔记

       HER-3 ADC药物研发进展

       目前已有3款HER3 ADC处于临床阶段，除了百利天恒的EGFR/HER3 双抗ADC药物BL-B01D1，还有一款是第一三共的U3-1042，另一款是映恩生物的DB-1310。其中U3-1042进度最快，已经进入三期临床, BL-B01D1处于一期临床，而DB-1310于近日被CDE批准IND。

       U3-1402是第一三共开发的靶向HER3的ADC药物。U3-1402 的抗体部分为 HER3 单抗 patritumab（U3-1287），通过 linker 共价偶联拓扑异构酶 I 抑制剂依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每个抗体连接有 8 个依喜替康。通过与癌细胞表面的 HER3 结合，U3-1402 被内吞入细胞内释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀灭癌细胞。目前U3-1402已被美国FDA授予突破性疗法资格，用于接受过第三代EGFR靶向药和铂类化疗后疾病进展的转移性或局部晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者。另外，U3-1402在乳腺癌的相应临床试验也在扎实推进中，已经在治疗表达HER3的转移性乳腺癌早期临床试验中获得积极结果。去年7月，第一三共（Daiichi Sankyo）已启动一项名为HERTHENA–Lung02的国际多中心（含中国）3期临床试验，以评估U3-1402相比含铂化疗在携带EGFR激活突变的转移性或局部晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的有效性。

       U3-1402结构及作用机制

来源：第一三共官网

       DB-1310是映恩生物基于其DITAC技术平台开发的靶向HER3的ADC产品，由新型人源化抗Her3单克隆抗体通过马来酰亚胺可裂解linker与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂共价连接，DAR值约为8。今年AACR大会上，根据映恩生物公布的最新临床前研究中显示，DB-1310表现出优于U3-1402的肿瘤抑制效果和安全性；并且在与EGFR小分子抑制剂联合治疗中表现出优秀的协调治疗效果。今年5月24日，据CDE官网公示，映恩生物的HER3 ADC药物“注射用DB-1310”临床试验申请获得临床试验默示许可（受理号：CXSL2300200），拟用于治疗晚期/转移性实体瘤。

       参考来源

       1.CDE官网

       2.映恩生物官网

       3.百利天恒官网

       4.第一三共官网

       5.Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021;27(13):3528-3539

       6.https://www.businesswire.com/news/home/20230317005395/en/Patritumab-Deruxtecan-Continues-to-Show-Encouraging-Clinical-Activity-in-Distinct-Patient-Populations-with-Metastatic-Lung-and-Breast-Cancer-in-Updated-Results-of-Two-Early-Trials

       7.Patritumab Deruxtecan Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation in Patients with Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved December 23, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211223_E1.pdf

       8.Patritumab Deruxtecan Continues to Show Promising Clinical Activity in Patients Across Subtypes of Metastatic Breast or Lung Cancer. Retrieved June 3, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220602005951/en